文 | 氨基觀察

過去這一年，CNS領域大爆發，精神分裂癥迎來破冰，阿爾茲海默癥再迎重磅新藥……

大藥企對于這一領域的熱情，更是空前，10億美元以上的合作，接二連三。然而，與鮮花、掌聲相伴的，還有無法擺脫的挫折與失敗。

尤其艾伯維，11月份，就經歷了三次臨床失敗，在精神分裂癥領域的重磅押注，從高點直接掉頭向下，轉瞬成空。

2024年的CNS領域開啟了過山車模式。當然，包括KarXT等在內的那些突破性新藥的問世，依然讓這場過山車之旅產生的刺激多于顛簸。

不過，這種曲折，依然十分清晰地提醒著我們，大腦是一個多么復雜又精密的黑匣子。而對增長的渴望，依舊鼓勵著藥企在這一領域持續探索，無視失敗、前赴后繼。

01 精神分裂癥的火焰與海水

一半火焰，一半海水。

9月26日，精神分裂癥領域迎來歷史性一刻，Karuna研發的KarXT獲得FDA批準上市。

這是35年來首款精神分裂癥新藥的問世，也驗證了去年底，百時美施貴寶以140億美元收購Karuna決策的正確性。

對比之下，與百時美施貴寶前后腳斥巨資收購Cerevel，押注CNS的艾伯維，卻被投資者質疑眼光欠佳。

就在11月11日，艾伯維宣布收購Cerevel得到的“王牌項目” emraclidine，未能在兩項針對精神分裂癥的II期研究中達到預期終點。消息一出，艾伯維股價暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發400多億美元。

Emraclidine和KarXT原本的劇本相似，都是被大藥企看中的精神分裂癥核心資產，且都是毒蕈堿受體，彼時的不同點是，前者只針對M4受體，后者則針對M1、M4受體。

當然，如今最大的不同是，二者的結局截然相反。盡管艾伯維承諾將繼續分析數據，但仍有不少投資者認為，此次數據出爐之后，艾伯維多半會放棄管線以節省資源。

與此同時，百時美施貴寶則公布了KarXT長期研究積極數據。這進一步證實其能夠為精神分裂癥治療帶來顯著的改變。

兩相對比之下，艾伯維87億美元收購案被再次推至風口浪尖，甚至質疑其長期神經板塊布局的戰略。面對質疑，艾伯維表示，“這家公司（Cerevel）的管線仍有更多潛力”。

一個月之后，艾伯維宣布Cerevel的另一核心管線帕金森藥tavapadon在關鍵3期TEMPO-2試驗中獲陽，算是為公司挽回了些許“顏面”。

Tavapadon是全球首款選擇性靶向多巴胺D1/D5受體亞型的部分激動劑，每日一次口服治療帕金森病。此前II期研究顯示，tavapadon可顯著提高運動機能的運動障礙-統一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）第III部分評分，且安全性與耐受性表現良好。

在最新的TEMPO-2 III期研究中，tavapadon組在治療第26周時，MDS-UPDRS第II、III部分綜合評分較顯著降低（安慰劑組:-1.2；tavapadon組:-10.3；p<0.0001）。

艾伯維預計明年遞交上市申請，如果tavapadon能夠順利上市，將與其現有針對癥狀性的晚期帕金森病療法管線成為互補。

只不過，這并不能改變，艾伯維在其重磅押注的精神分裂癥市場，坐了一場過山車，并付出了不小的代價。

02 阿爾茲海默癥的喜與悲

下半年，除了精神分裂癥領域在上演過山車，阿爾茲海默癥（AD）等領域也不例外。

7月2日，禮來宣布，FDA已批準donanemab用于治療早期阿爾茨海默病的成年患者。三期臨床數據顯示，與安慰劑組相比，donanemab延緩了患者35%的認知衰退，以及40%的日常活動下降。單從數據來看，這個結果已經是人類開始挑戰阿爾茨海默病以來最好的一次。

盡管安全性問題不可忽視，但FDA獨立科學顧問委員一致投票通過，認為當前證據足夠表明該藥有效、該藥益處大于風險。

背后的核心是，AD苦新藥空窗期已久。此前，Lecanemab就在安全性和有效性尚未完全證實的情況下，基于其降低患者大腦淀粉樣蛋白沉積的治療效果，獲得了FDA的加速批準。

而這極大激勵著后來者，角逐這一萬億市場。

其中，Alector與艾伯維合作開發用于治療AD的AL002，被海外媒體評為2024年四季度值得關注的9項臨床試驗之一。

早在2017年，艾伯維以2.05億美元的預付款和高達2000萬美元的潛在未來股權投資與Alector達成協議，用于開發和商業化AD候選藥物AL-002和AL-003的全球選擇權。

2022年7月，艾伯維決定放棄AL003，保留AL002的選擇權，其看中的是AL002的作用機制。AL002靶向骨髓細胞觸發受體2（TREM2），TREM2作為一種跨膜受體，在一部分先天性免疫細胞上表達，并在小膠質細胞上特異性地表達，這些細胞共同構成大腦的免疫系統，隨著TREM2功能的降低可能會導致AD和其他形式的癡呆癥。

然而，這一機制在理論上的潛力，并沒有在實際臨床中得到驗證。11月25日，Alector宣布，AL002的II期INVOKE-2研究失敗，沒有顯著減緩阿爾茨海默病患者的臨床進展。并且，AL002對AD的液體生物標志物沒有顯著影響，淀粉樣蛋白PET成像顯示腦淀粉樣蛋白水平沒有與治療相關的降低。

基于此，Alector決定停止對AL002的長期擴展研究，同時計劃裁員約20%。Stifel Partners分析師稱INVOKE-2的讀數是Alector的“徹底失敗”。而在此之前，分析師認為，基于對目標的強烈遺傳和生物標志物證據，AL002在阿爾茨海默病的試驗中有很大的成功機會。

沒錯，艾伯維再次在CNS領域，坐了一次過山車。當然，今年以來，在AD領域的失意者也不止Alector與艾伯維。

幾乎同一時間，Cassava Sciences公司宣布，其備受爭議的阿爾茨海默癥藥物simufilam在三期臨床試驗ReThink-ALZ中失敗。與安慰劑相比，simufilam未能減少輕度至中度阿爾茨海默癥患者的認知或功能衰退。

更早前，CNS藥物開拓者Sage的核心在研管線Dalzanemdor也折戟AD。加上此次臨床失利，今年來Dalzanemdo先后在帕金森、阿爾茨海默病、亨廷頓病領域嘗到三次敗績，公司也決定終止其研發。

03 刺激多于顛簸

除此之外，肌萎縮側索硬化癥（ALS）也在2024年，經歷了一場過山車。

2022年，FDA頂著壓力批準了ALS新藥Relyvrio的上市申請，盡管定價高達15.8萬美元，ALS也屬罕見病，但Relyviro仍創造了一個市場奇跡，2023年銷售額達3.8億美元。

Relyviro也曾被不少人視為ALS患者的救星。然而，Relyvrio雖在早期研究中展現了一定潛力，但在更大規模、更長時間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。

3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗，；4月4日，Amylyx也宣布了Relyvrio退市的決定。

當然，CNS領域也并不是沒有好消息。除了精神分裂癥、AD這些大市場，一些罕見的神經系統疾病也在2024年迎來了突破。

比如，3月份，FDA批準了Orchard開發的基因療法Lenmeldy，這是第一種治療變色性白細胞營養不良癥（MLD）的基因療法，MLD是一種罕見且危及生命的機體代謝系統遺傳性疾病，根據現有文獻估計發生率約為1/10萬新生兒。

6月份，FDA批準了首款杜氏肌營養不良（DMD）基因療法Elevidys的擴展適應癥，將年齡至少為4歲的DMD患者納入其中。無論患兒是否能夠行走，盡管該療法對不可行走的患者，尚未確認試驗中滿足主要療效終點；9月份，FDA還批準了首個治療C型尼曼-匹克病的藥物Miplyffa上市。

總的來說，CNS過山車在2024年產生的刺激多于顛簸。

與此同時，所有人都清楚，CNS新藥開發難度巨大，但另一面也代表著藥物研發的高壁壘與嚴重未滿足的臨床需求，一旦研發成功，創收不可估量。

因此，那些突破性新藥的接連成功，激勵著藥企無視失敗、前赴后繼。

比如，雖然Sage失敗了，但亨廷頓領域開始看到更多的牽引力。Prilenia Therapeutics、Wave Life Sciences和uniQure都在關注批準可以解決疾病根本原因的療法的途徑。

投資也在增加。近期，諾華與PTC Therapeutics公司達成價值近30億美元的合作，推進后者亨廷頓病候選藥物PTC518研發。今年，諾華還與Voyager公司達成13億美元交易，推進亨廷頓等疾病的研究。

再比如，雖然AD領域的失敗率極高，但藥企依然在堅定布局。

不怕輸的艾伯維，10月份再次斥巨資押注阿爾茲海默癥，以14億美元收購Aliada，后者的核心資產是ALIA-1758，目前處于臨床I期試驗開發階段的抗淀粉樣蛋白抗體。

武田則以1億美元預付款+最高21億美元里程碑款，拿到AC Immune靶向有毒形式淀粉樣蛋白（Aβ）的免疫療法，包括用于治療AD的ACI-24.060的全球獨家選擇和許可權。

渤健/衛材的Lecanemab和禮來的donanemab在過去兩年中分別獲批，成為首批針對阿爾茨海默病的Aβ單抗療法。顯然，其他大藥企也不想錯過這一塊大蛋糕。

不過，過去一年，整個領域過山車般的曲折，依然提醒著我們，大腦是一個多么復雜又精密的黑匣子。

期待過往幾十年的探索與失敗，能夠為我們剔除一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業的漸進進步，為更多患者帶去曙光。