文｜氨基觀察

如何成為腫瘤領域的霸主？過去幾年，強生在骨髓瘤領域，給市場上了一課。

從單抗到CAR-T再到雙抗，治療線數從一線拉到末線：通過層層遞進的廣而精式布局，強生為自己謀求了更高的護城河，也給后來者更小的突圍縫隙。

多發性骨髓瘤霸主成長進行時。目前，強生富有層次感的交接棒正在形成，相關產品2023年收入也已突破百億美元大關。

但這樣的故事，注定不會只屬于強生。任何一家實力藥企，都有自己的獨特核心能力，對應順暢的產品組合梯隊管理體系以及“打法”。

可以看到，許多具備實力的藥企也在講述這樣的故事，例如市場熟知的百濟神州。

在血液瘤領域，以BTK抑制劑澤布替尼為基本盤，百濟神州BCL2抑制劑、BTK CDAC等管線均在加速推進，一個更龐大的版圖浮出水面。

這或許也預示了，腫瘤藥的競賽，在不知不覺中已經上了新高度。

/ 01 / 推動高度上行

技術大航海時代，新藥物組合層出不窮，給守擂者提出了更高的要求；“守擂者”自然不會坐以待斃，而會提前布局、主動適應需求變化。

在這一邏輯下，腫瘤藥物的競爭高度不斷上行。百濟神州的血液瘤布局，也讓我們更清晰地看到了這一趨勢。

尤其是在CLL領域，作為BTK抑制劑類藥物的最大適應癥，競爭風起云涌。在今年的ASH年會上，AMPLIFY 3期研究評估“acalabrutinib（阿可替尼）+ venetoclax”組合作為固定療程治療初治CLL，引起頗多關注。

雖然“A+V”組合邏輯還有待驗證，但與此同時，百濟神州正在告訴市場，新變數出現了。

在ASH年會上，百濟神州公布的1/1b期研究數據顯示，“BCL-2抑制劑sonrotoclax+澤布替尼”（以下簡稱ZS）組合具有“起效快”、“緩解深入且持久”的特點。

具體而言：

聯合方案未檢測到微小殘留病（uMRD）發生率高且出現較早，治療24周時uMRD4率已經達到78%，緩解程度隨著時間的推移不斷加深至48周（91%）。而截至數據截止日期（中位隨訪時間為19.4個月）無患者從MRD4陰性轉為MRD4陽性。

由于uMRD4率與患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）密切相關，是評估治療效果和預后的重要參數，因此上述數據反映了“ZS”組合的戰斗力，也預示了未來或具有更高的統治力。

作為對比，在相似時間點上，接受ZS治療的患者，相比接受AV/AVO/化療治療的患者，獲得更有利的uMRD4。雖然非頭對頭數據，但考慮到1/1b期研究是全球納入高風險特征群體最高的臨床之一，因此具有相對的說服力。

突出的安全性數據，更是保證了這一點。在1/1b期研究中，ZS組合大多數TEAE為低級別，而最常見的≥3級TEAE大多為一過性。

加上ZS組合針對TN CLL的注冊臨床，是全球唯一旨在證明相比venetoclax+ obinutuzumab 標準治療具有PFS優效性的3期試驗，因此其后續有望鞏固百濟神州在TN CLL市場的地位。

推動行業競爭高度上行的邏輯，還在百濟神州布局的BTK CDAC BGB-16673中得到了體現。

過去幾年，BTKi市場最大的攪局者，無疑是非共價BTK抑制劑匹妥布替尼的出現，不僅解決了耐藥患者群體需求，實現錯位爭鋒；并且有可能顛覆共價抑制劑的格局。

基于此，百濟神州針對性地打出了BGB-16673這張牌。在今年的ASH年會上，BGB-16673也露出了鋒芒。

具體來看，BGB-16673在既往接受多線治療的R/R CLL/SLL患者人群中，仍然展現了突出的安全和耐受性，暫未看到傳統BTK抑制劑存在的心臟毒副作用，出血的比例也是相對較低。

同時，BGB-16673的抗腫瘤活性突出。在CLL/SLL患者（既往治療線數中位數：4）隊列中，BGB-16673在200mg劑量下ORR達到94%，其PFS預計值較匹妥布替尼更有利。

在更為難治的Richter’s轉化患者中，也顯示出良好活性，ORR率達到58.3%，潛在優于匹妥布替尼。同樣是在今年ASH年會上，匹妥布替尼公布的針對該群體患者的ORR在50%左右。基于相關研究的數據，百濟神州已計劃于2025年開展一項BGB-16673與匹妥布替尼的頭對頭研究。

很顯然，BGB-16673的出現，讓BTKi王朝更迭的方向有了更多的答案。而對于百濟神州自身而言，通過三款核心產品的布局，其已覆蓋CLL患者的整個治療過程。

在BTKi市場的博弈中，隨著“攻勢”與“守勢”的微妙轉換，競爭的復雜度和難度顯著提升。

/ 02 / 更宏大的敘事

實際上，對于頭部腫瘤藥企而言，看點絕不僅僅是某個單一管線，而是其協同作戰的能力。因為這些藥企往往能夠通過強強聯合的組合方式，將每一款管線的潛力發揮到極致。這也是頭部腫瘤藥企進行廣泛而精準布局的核心。

百濟神州也是如此。可以看到，公司推出的澤布替尼、sonrotoclax、BGB-16673三張牌，不只是為了防守，也包括“進攻”，實現在血液瘤領域的更多“圈地”計劃。

核心思路是，通過這三款差異化分子間的不同組合，一方面滿足各線治療需求，另一方面拓展至具有重大未被滿足醫療需求的新適應癥。

例如，在百濟神州的構想中，sonrotoclax的目標是成為覆蓋適應癥最廣泛的BCL-2抑制劑：

除了在CLL以及其他B細胞惡性腫瘤中保持并提升領導地位，還將拓展至AML，并有可能率先在攜帶t(11,14)的MM適應癥中獲批的BCL-2抑制劑。

如下圖所示，目前sonrotoclax針對未經治療的CLL/SLL（TN CLL/SLL）和復發或難治性MCL（R/R MCL）的3期臨床試驗都在加速中，這些研究均采用與澤布替尼聯合治療的方式進行。

另外，sonrotoclax通過不同組合，針對TN WM、1L AML等適應癥的3期臨床，也都提上了日程。

而在CaDAnCe-101臨床中，我們也能看到百濟神州對于BGB-16673的高期待。

其一，是“往后走”，解決多個適應癥的耐藥問題。在其CaDAnCe-101臨床中，共設置了7個隊列，全面囊括了不同類型的B細胞血液瘤。

其二，是“往前走”。CaDAnCe-101臨床中的1C隊列，已經在探索BGB-16673單藥在BTK初治隊列的更早線治療。并且，未來有可能更進一步，通過與包括sonrotoclax、澤布替尼和CD20xCD3雙抗聯手的方式，推動B細胞腫瘤的“去化療化”。

換言之，百濟神州通過精心策劃的管線組合策略，志在將血液瘤領域的整體競爭推向一個新的戰略高度。

雖然百濟神州的野望能否實現還不得而知，但不管怎么說，其都為我們提供了理解血液瘤競爭的另一個維度：生態作戰會帶來更高的天花板。

/ 03 / 一個時代趨勢

百濟神州sonrotoclax、BTK CDAC等管線的出現不是偶然，在此前的規劃中，公司已經明確提及，未來血液瘤的增長是“多步走策略”：

第一步，通過澤布替尼鞏固領導地位。

第二步，通過sonrotoclax、BTK CDAC擴大領導地位。

第三步，通過3款差異化分子間的不同組合擴展版圖。

第四步，最大化其在血液瘤領域的影響力。

而如今隨著百濟神州的快速崛起，已經到了戰略推進加速、擁抱下一波產品的階段。

一方面，澤布替尼表現強勢，是全球獲批適應癥最廣泛且在CLL新患市場取得領導地位的新一代BTK抑制劑，支撐了百濟神州的擴張邏輯；

另一方面，其全球獨樹一幟的臨床質量和效率，保證了其在廣泛布局的同時，還能夠拉開與競爭者的差距。

一個典型例子是，sonrotoclax關鍵臨床的患者入組，從一季度末的800人，到目前已經擴展至1600人以上。也就是說，百濟神州保證了月均100人左右的入組效率。

這是一個驚人的速度。根據麥肯錫報告，全球范圍即便是PD-1這樣的大品種，月均入組患者也就在0.3-0.5左右，而像GLP-1這樣更容易入組的患者，月均也就在2個左右。而sonrotoclax針對的血液瘤，患者規模相對更小，入組難度也會更大。

也正因此，百濟神州布局的sonrotoclax、BTK CDAC等管線，會加速出現在大眾的視野中。甚至，不僅是血液瘤，還包括實體瘤領域的更多管線。

日前的圣安東尼奧乳腺癌研討會上，以CDK4抑制劑BGB-43395為首陣容，就讓我們看到了百濟神州在乳腺癌領域布局的全面性以及推進速度。截至目前，BGB-43395臨床開啟1年入組患者已經超過120名，足以追上競爭對手的步伐。

這也意味著，競爭高度持續提升的故事，不僅在血液瘤領域出現，也包括實體瘤領域。

這也反映出一個時代趨勢：

在生物制藥行業的技術大航海時代，技術的迭代本身就非常迅速，競爭的思路和高度在不斷變化之中。隨著更多像百濟神州這樣有雄心的藥企的出現和成熟，這一過程被進一步加速。

藥企如何做更多事，是由“確定性”推動的，是公司和團隊常年累月積累的優勢裂變，順其自然的一種結果。這就要求更多藥企，需要更綜合地提升自己，只有構筑更多核心能力，未來才有更多可能。