文 | 氨基觀察

過去十余年，BTK抑制劑市場持續爆發。

自伊布替尼在2013年獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病以來，BTK抑制劑高歌猛進，幾乎稱霸血液瘤領域，市場規模也已超百億美元。

當然，隨著越來越多的入局者，BTK抑制劑市場也變得暗流涌動起來。

伊布替尼走上下坡路，Calquence、澤布替尼以及Pirtobrutinib等新生代力量走上坡路，未來還會有更多的選手入局。

而更多BTK抑制劑的出現，為患者提供控制疾病進展新選擇的同時，也將帶來一個全新的問題：如何組合以及如何排序？

這還有待藥企們通過探索去找到答案。今年的ASH年會，部分藥企就給市場，帶來一些新答案。

01 定義耐藥患者的選擇

在創新藥的競賽中，定義診療秩序是一個永恒的話題。

作為首個獲批的BTK抑制劑，伊布替尼大獲成功的根源就在于，其定義了套細胞淋巴癌、慢性淋巴細胞白血病、小細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病的診療新秩序，并卡住身位。

在這一背景下，后來者要想居上，不可避免需要思考有關“定義”的問題。

百濟神州澤布替尼的成功，就是其成功在復發難治的CLL/SLL患者中，頭對頭臨床戰勝伊布替尼，獲得了更積極的臨床數據。定義實力之間的差距，是澤布替尼崛起的關鍵。

當然，在BTK抑制劑江湖的突圍，不只有與對手正面PK，還包括去找到更多臨床沒有答案的新解。禮來就給了市場一個新思路：明確成為現有BTK抑制劑耐藥患者的選擇。

對于BTK抑制劑來說，耐藥問題無法避免。例如，Woyach等人研究估計，伊布替尼用藥4年后約有19%的CLL患者會發生疾病進展。基于這一需求，也誕生了包括BCL-2抑制劑Venclexta等新解。

禮來也看到了這個市場的機會。其新一代BTK抑制劑Pirtobrutinib，設計思路不與前兩代BTK抑制劑的作用位點C481結合，可治療已對前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。

這在其臨床探索中，得到了持續的證實。在名為BRUIN的臨床1/2期試驗中，對于那些已經接受過BTK治療并且產生耐藥性的患者，Pirtobrutinib仍然有效，因此獲得了加速批準，用于治療三線及以上MCL。

“這是一項真正代表患者群體的臨床試驗......在過去幾年中接受了這些現代護理標準，現在需要其他東西，“禮來首席醫療官David Hyman在接受采訪時說。

在今年的ASH年會上，禮來更新的BRUIN研究數據進一步證實了這一點。在調整交叉用藥影響因素之后，風險比數字方面有利于Pirtobrutinib，兩種不同的統計分析結果分別為0.87、0.78。

研究人員認為，Pirtobrutinib能夠將患者下一次治療或死亡推遲中位數約為兩年，這凸顯了其臨床治療地位。

按照禮來腫瘤學負責人Jacob Van Naarden 的說法，這些數據也提出了一個新的臨床方向，即在患者使用第一種 BTK抑制劑后，醫生是否可能想嘗試Pirtobrutinib而不是另一種名為Venclexta的藥物。

02 如何卡住前線位次

當然，對于腫瘤藥物來說，在滿足耐藥患者的同時，最大的希望是往前線挺進，滿足更多患者的需求，進而獲得更大的商業回報。

BTK抑制劑江湖的復雜性，也在于此。例如，澤布替尼在復發難治的CLL/SLL患者中頭對頭臨床戰勝伊布替尼的蝴蝶效應，遠比想象中大。

核心原因在于，在另一項頭對頭伊布替尼的臨床中，阿斯利康的Calquence只是展現了非劣性的結果。

這也導致，雖然Calquence已經獲批一線CLL，且銷售額仍在高速增長，但Calquence是否是最優選擇的疑惑，仍然存在。畢竟，澤布替尼也已經獲批用于一線CLL。

對此，阿斯利康也選擇用展現肌肉的方式，來解決市場的疑慮。在今年的ASH年會上，阿斯利康展現了Calquence與Venclexta相結合在先前未治療的CLL患者中3期Amplify研究結果。

數據顯示，與標準化學免疫療法相比，這種組合將疾病進展或死亡的風險降低了35%。添加第三種不同的藥物Gazyva進一步降低了風險。

這也意味著，Calquence的聯合療法試驗，能夠讓CLL患者生存期進一步延長。在ASH上展示的3期Amplify試驗數據，無疑將鞏固其地位。

當然，創新藥的魅力在于，競爭永遠不會停止。目前，澤布替尼仍在開啟更多的豪賭，例如其自研BCL-2抑制劑sonrotoclax聯合澤布替尼，頭對頭Venclexta聯合療法的3期臨床已經加速推進。

這也意味著，CLL一線療法的紛爭，仍然會繼續。

03 永不休止的紛爭

拉長周期來看，BTK抑制劑的爭奪必然會越來越精彩。

其復雜性在于，一面是，包括澤布替尼、阿卡替尼在內的第二代BTK抑制劑的爭奪，雖然它們在與第一代BTK抑制劑伊布替尼的競爭中，已經站穩腳跟，但屬于它們之間的競爭才剛剛開始，恰如阿斯利康和百濟神州一樣。

另一面是，第三代BTK抑制劑開始登臺，為局面增加了更復雜的變數。正如上文所說，分子設計的不同，讓第三代BTK抑制劑在耐藥患者群體方面的療效已經非常明確，未來，三代BTK抑制劑必然也會將目光看向更多適應癥的前線療法。

這并不意味著，Pirtobrutinib一定會是勝利者。一些研究顯示，Pirtobrutinib治療后疾病進展相對伊布替尼較早，提示接受Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發生耐藥，這一潛在差異或對未來其開發一線適應癥產生一定影響。

但不管怎么說，BTK抑制劑的迭代不會停止，所以BTK抑制劑的江湖秩序重排，會是一個持續性的話題。

盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運，但通過在失敗的基礎上不斷復盤，終有選手能夠獲得最終勝利，為患者提供更好的治療選擇。

這就是創新藥的世界，殘酷卻又如此美麗。