文 | 動脈網

今年以來，分子膠領域大額交易不斷，累計交易額已超100.8億美元。其中，在10月，渤健、諾華、輝瑞分別與分子膠領域企業達成重磅合作，合作總金額達52.49億美元。

此前，BMS、羅氏、默沙東、禮來、賽諾菲、拜耳等跨國藥企也已布局分子膠領域。

分子膠領域究竟是一個怎樣的賽道，為何能吸引如此多跨國藥企？分子膠領域發生了什么，MNC為什么集中涌入？

年銷售額破100億美元，分子膠藥物打破不可成藥魔咒

很難想象，如今站在生物技術前沿的分子膠，在20世紀50年代就出現了首個藥物——沙利度胺。不過，沙利度胺的出現，極大程度上依賴于運氣，有極高的偶然性。

最初，沙利度胺是作為一種鎮靜和止吐的非巴比妥類藥物上市，并在1961年由于與嬰兒出生缺陷有關退市。直到1991年，沙利度胺被發現具有免疫調節和抗癌特性，其能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成。而TNF-α是免疫反應和炎癥反應中的核心因素。

基于這一發現，藥企Celgene加大了對沙利度胺的研究、開發。1996年，研究人員研發出沙利度胺的類似物來那度胺和泊馬度胺，兩者均提高了對TNF-α的抑制作用，且沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺分別于1998年、2005年、2013年獲FDA批準上市。

雖然沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺陸續獲批上市且不斷豐富適應癥，但這三款藥物的作用機制在2014年才被完全闡明：其作用機制與分子膠相關，相關研究文章發表于《Nature》、《Science》雜志。

分子膠是一類小分子化合物，能夠通過改變目標蛋白質的表面特性以促進或誘導其與其他蛋白的蛋白-蛋白相互作用（PPI），從而實現特定的生物學功能，如蛋白降解、通路抑制獲激活，并實現治療效果。

以來那度胺為例，轉錄因子IKZF1/IKZF3在多發性骨髓瘤的發病過程中至關重要，來那度胺作為分子膠藥物，通過與E3泛素連接酶相互作用，促進靶蛋白Ikaros轉錄因子IKZF1/IKZF3的選擇性泛素化和降解，從而在多發性骨髓瘤淋巴瘤中發揮治療作用。

值得一提的是，分子膠的作用機制為靶向“不可成藥”蛋白質提供了新的途徑，極大地拓展了小分子藥的應用前景。

過去，開發小分子藥物的關鍵是找到蛋白質靶點。但是，人體內約有1.9萬種蛋白質，絕大部分蛋白質都屬于不可成藥靶點。根據《人類蛋白質圖譜》，目前已知與疾病相關的蛋白有5068種，運用在獲批小分子藥物的靶點約700種，潛在可成藥靶點約1200種，還有3000多種蛋白質被稱為“不可成藥”靶點。

分子膠的出現徹底改寫了“不可成藥”靶點，諸多被認為是不可成藥靶點的蛋白質，能夠在分子膠的支持下治療疾病。

在作用機制清晰、前景廣闊的背景下，分子膠終于在2014年開始興起，大量醫藥圈研發團隊入局分子膠，研發相關管線。例如，BioTheryX、Vividion Therapeutics、Orum、Monte Rosa、VantAI、TRIANA Biomedicines、Proxygen、Neomorph等企業相繼成立，并研發分子膠藥物。

尤其在2015年，科學家們首次利用PROTACs技術，通過分子膠機制實現了特定蛋白質的靶向降解。這一技術突破標志著分子膠在藥物開發中進入了實用階段。

或許是看到了分子膠的前景，百時美施貴寶（BMS）于2019年以740億美元收購了開發出沙利度胺、來那度胺等分子膠藥物的Celgene公司，并在2021年，使其來那度胺銷售額達128.21億美元，泊馬度胺銷售額達33.32億美元。

另外，BMS還于2023年11月收購Orum公司的ORM-6151藥物，預付款為1億美元，并有里程碑付款約1.8億美元。ORM-6151是一種抗CD33抗體降解劑偶聯物（載荷是分子膠），在FDA批準下正在開展臨床I期試驗，針對急性髓性白血病患者和高危骨髓增生異常綜合征患者。

2024年2月，BMS又與VantAI達成合作，借助其生成式AI技術，加速分子膠的發現。而VantAI將有資格從BMS獲得6.74億美元的發現、開發、臨床、監管和銷售里程碑付款以及分層版稅，并可選擇進一步擴展到其他治療項目。

BMS的出手，引來了眾多全球TOP100藥企入局。例如，默沙東于2023年4月與Proxygen達成合作協議，共同開發針對多種治療靶點的分子膠降解劑；2023年，羅氏先后與Orionis Biosciences、Monte Rosa達成戰略合作協議，開發新型分子膠藥物；輝瑞于2024年10月與TRIANA Biomedicines達成戰略合作和許可協議，為包括腫瘤學在內的多種疾病領域的多個靶點發現新型分子膠降解劑……

不僅是海外巨頭，國內創新企業也在布局分子膠。例如，嘉越醫藥、標新生物、康樸生物、星亢原、分迪藥業、格博生物、達歌生物、上海超陽、醫諾康、優濟普世、萬春醫藥、盛睿澤華、奧瑞藥業、諾誠健華、正大天晴等國內企業均布局了分子膠藥物管線或搭建了分子膠藥物發現平臺。

以萬春醫藥為例，該公司旗下子公司Seed是一家致力于通過蛋白降解技術攻克“不可成藥”靶點的公司，研發團隊由泛素化靶向蛋白質降解系統的發現者、2004年諾貝爾化學獎得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和萬春醫藥CEO黃嵐博士領銜。

基于強大的研發團隊及研發實力，Seed也受到多家MNC的關注。2020年，其與禮來達成合作，共同開發泛素化靶向蛋白質降解新藥，潛在合作金額達8億美元。2024年8月，其又與衛材達成戰略合作，并獲得衛材領投的A-3輪第一部分融資。

目前，Seed正加速推進口服RBM39降解劑項目，并計劃于2025年開始將口服RBM39降解劑推進到1期安全性/有效性測試，用于開發癌癥適應癥。

分子膠也有競對，藥物發現是難題

分子膠的一大亮點就是解決了不可成藥靶點，化不可能為可能。

隨著分子膠機制被清晰闡釋，科學家們持續研發后發現：通過蛋白靶向降解（TPD），即可使不可成藥靶點成為可成藥靶點，進而實現藥物開發。

據了解，靶向蛋白降解（TPD），主要通過泛素蛋白酶體和溶酶體降解目標蛋白，以實現對蛋白質的控制。基于現有發現，市場上出現了更多技術路線“化不可能為可能”，如PROTAC、LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等新技術。

例如，LYTAC技術是通過溶酶體降解途徑，靶向降解目標蛋白質；ATTEC技術是基于巨自噬/自噬途徑的靶蛋白降解策略，其通過與靶蛋白和自噬體蛋白LC3相互作用，將靶蛋白與自噬體連接，以進行隨后的自噬降解……其中，目前發展最快的就是分子膠和PROTAC技術。

上文已介紹了分子膠技術，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）則是一種具有雙重功能的小分子，一方面能夠靶向特定蛋白，另一方面能夠招募泛素連接酶(E3)。

從工作機制上看，PROTAC通過兩個配體，一個與目標蛋白結合，另一個與泛素連接酶(E3)結合。當PROTAC的兩個端點同時與目標蛋白和E3結合時，目標蛋白會被標記上泛素，并通過泛素-蛋白酶體系統進行降解。泛素-蛋白酶體系統是細胞內蛋白質降解的主要途徑，參與細胞內80%以上蛋白質的降解。剩余的PROTAC可以繼續循環使用。

需要說明的是，與傳統小分子藥物和目標蛋白之間的“一對一”作用不同，PROTAC與目標蛋白以“一對多”的方式進行作用；PROTAC分子也不需要與靶蛋白長時間結合，就可降解靶蛋白、消除功能，這有望解決小分子抑制劑易出現的耐藥性問題。

PROTAC與分子膠相比，兩者各有優勢與特色。具體來說，PROTAC具有可以徹底清除病理蛋白、更容易進行理性設計等優勢；分子膠則具有分子量小、化學結構簡單、空間干擾少、細胞通透性高、口服吸收快、成藥性更好等優勢，這些優勢為分子膠藥物提供了極大的臨床潛力。

對于分子膠來說，缺乏合理的篩選和設計策略，限制了其發現的效率和適用性。據了解，分子膠通過誘導或穩定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用，實現對靶蛋白的招募和降解，但是，這種三元復合物的復雜結構導致分子膠無法用化學方法直接設計。

同時，分子膠需要特定化學構成完成對靶蛋白的選擇性招募。但缺乏定向設計的化合物文庫使分子膠藥物無法精準篩選。另外，分子膠和靶蛋白的互相作用需要體外和體內生物驗證，分子膠的藥效藥理研究等均處于早期階段，缺乏數據積累，藥物臨床推進將面臨挑戰。

針對這些難題，目前創新企業們通過搭建分子膠藥物發現平臺、借助AI發現和開發分子膠藥物等方式，提高發現分子膠藥物的能力。

值得一提的是，PROTAC尚未有藥物獲批上市，分子膠則已有3款藥物上市。

MNC搶著合作，這些分子膠公司憑什么

截至目前，全球已有數十家藥企布局分子膠，進展各有不同。其中，部分企業備受MNC認可，屢屢與MNC達成合作，共同開發分子膠藥物。

例如，成立于2020年的Proxygen就是一家專注于分子膠類藥物的創新企業。截至目前，其已與勃林格殷格翰（BI）、默克、默沙東等大型MNC簽訂合作協議，共同開發分子膠藥物，潛在合作總金額超30億美元。

2020年12月，Proxygen與BI達成合作和許可協議，以識別針對各種致癌靶標的分子膠降解劑；2022年6月，Proxygen與默克達成合作，共同鑒定和開發分子膠降解劑，直至進入臨床候選階段，合作總額為4.95億歐元（約5.54億美元）；2023年4月，Proxygen與默沙東達成合作協議，共同確定和開發針對多種治療靶點的分子膠降解劑，除預付款外，Proxygen還有機會獲得25.5億美元的里程碑付款及產品凈銷售的版稅。

之所以能連續獲得大藥企的認可，是因為Proxygen的分子膠技術平臺有其差異化優勢。據了解，Proxygen基于基因組學、蛋白質組學等技術，開發出了一種高通用性的分子膠降解劑發現引擎，該引擎專注于大規模識別針對難治性或傳統手段難以作用的靶點的分子膠降解劑。這有望改變分子膠藥物的發現過程，加速分子膠藥物的發現、開發。而默沙東、默克等MNC與其在分子膠領域的合作及項目進展也驗證了該技術平臺的優勢和實力。

與Proxygen一樣，VantAI也與三家MNC企業達成合作。不過，VantAI并不是專注于分子膠藥物的企業，而是一家提供AI計算藥物設計平臺的公司，為藥企提供從頭藥物設計、藥物靶點預測、蛋白質降解劑的計算設計和優化等服務，幫助提高新藥研發的效率和成功率。

VantAI CEO Zachary Carpenter此前表示：“分子膠類藥物前景廣闊，但發現困難。AI技術可能是克服這一挑戰的最佳工具。”

據悉，VantAI 的技術利用幾何深度學習從數百萬年自然發生、進化的界面中生成見解，以便在設計過程中可以模仿此類界面。這種“蛋白質接觸優先” 方法簡化了將蛋白質在細胞中聚集在一起的復雜化學設計挑戰，產生不明顯、更像膠水的解決方案，并具有優化的參數，包括效力、選擇性和分子大小。

截至目前，VantAI已與勃林格殷格翰（BI）、強生旗下的楊森制藥公司、BMS分別達成合作。以BMS為例，雙方的合作內容是：利用VantAI的生成式人工智能平臺，設計分子膠藥物。為此，VantAI將有資格從BMS獲得6.74億美元的發現、開發、臨床、監管和銷售里程碑等款項，并可以選擇進一步擴展到其他治療項目。

總的來看，MNC搶著合作的分子膠領域企業，通常掌握著強大的技術研發實力，并擁有較強的分子膠發現平臺。

國產分子膠進展順利

不止是海外創新企業，國內也有企業獲得MNC的認可。

例如，嘉越醫藥此前將Pan-RAS分子膠（用于治療RAS突變腫瘤等）授權給美國Erasca。Erasca獲得JYP0015在中國內地和中國港澳之外的全球獨家研究、開發和商業化的許可；嘉越醫藥將有資格獲得首付及潛在近期付款2000萬美元，總計3.45億美元的里程碑付款及全球行使權付款等，以及凈銷售額的分級特許權使用費。

再如，達歌生物也與武田制藥達成合作，利用其GlueXplorer平臺，針對武田選定的特定疾病靶點發現、驗證和優化分子膠降解劑。該項合作重點關注腫瘤學、神經科學和炎癥領域多個靶點的新型分子膠降解劑。本次合作，達歌生物將獲得首付款和潛在里程碑共計最高12億美元，且武田將對達歌生物進行股權投資。

除萬春Seed、嘉越醫藥、達歌生物等企業外，我國分子膠領域其他企業的進展也極為迅速。

例如，康樸生物于2024年9月宣布其自主研發的分子膠1類新藥KPG-818膠囊中國橋接臨床試驗已順利結束。結果顯示，受試者口服KPG-818膠囊耐受良好，不良反應多為一級或二級的皮膚瘙癢或皮疹，未出現任何嚴重不良反應事件。藥代動力學結果顯示，KPG-818暴露量呈現良好的劑量依賴關系，食物無明顯影響。

據悉，此前KPG-818在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中開展的Ib/IIa 期臨床研究已在美國順利結束，并展現出良好的安全性、耐受性、藥代動力學特征及積極的初步藥效。

另外，標新生物也在2024年3月宣布重磅進展：其基于GlueTacs平臺開發的分子膠管線GT929在中國成功完成首例復發難治的非霍奇金淋巴瘤患者入組，開啟劑量爬坡階段的研究，該試驗旨在評估GT929在患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征及初步療效。

同月，標新生物還宣布：其分子膠管線GT919經CDE默許，進入多發性骨髓瘤系統性聯合治療階段，探究安全性以及有效性的初步評估。

2024年2月，格博生物也宣布其自主研發的口服分子膠降解劑GLB-001收到NMPA核準簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》，批準在髓系惡性腫瘤中開展臨床研究。同時，GLB-001也已在美國啟動I期臨床受試者入組，用于治療血液腫瘤。

可以說，國內已有多條分子膠藥物管線獲批進入臨床研究階段。這意味著跨國藥企爭相布局的分子膠賽道，國內創新企業這次沒有缺席，并站在了全球第一梯隊。