文｜動脈網
腫瘤電場治療，被越來越多的大藥企盯上。
2024年以來，阿斯利康、百濟神州相繼落子腫瘤電場治療。3月，百濟神州與海萊新創達成供應協議，將評估電場治療儀與替雷利珠單抗，以及替莫唑胺輔助化療聯用，在治療新診膠質母細胞瘤臨床試驗中的有效性和安全性。9月初，阿斯利康與海萊新創達成臨床研究合作協議，將共同開展阿斯利康免疫檢查點抑制劑聯合海萊新創的電場治療，在以膽道惡性腫瘤為代表的消化道腫瘤等實體瘤中應用的臨床研究。
腫瘤電場治療這個曾經只有少數玩家的賽道，如今正變得擁擠。這背后，是腫瘤電場治療的臨床價值開始凸顯。數據顯示，2023年，依托國內僅有獲批的膠質母細胞瘤適應癥，腫瘤電場療法年銷售額突破3.38億元。
而隨著更多更高發的腫瘤適應癥獲批，腫瘤電場治療這個一再被質疑的創新技術，走在了爆發前夜。近期，Novocure的腫瘤電場治療新增關鍵適應癥，獲批與PD-1/PD-L1抑制劑或多西他賽聯用治療轉移性非小細胞肺癌。研究表明，與接受PD-1/PD-L1抑制劑或多西他賽治療患者相比，使用電場治療聯合療法患者的中位總生存期（OS）延長了3.3個月（P=0.04），這也是該患者群體在8年多以來中位總生存期的首次顯著改善。
腫瘤治療的第四種方式
腫瘤電場治療被稱為第四種腫瘤治療方式。理論上講，腫瘤電場治療作為一種非侵入性抗癌療法，給患者的體感會比傳統的化療、放療更好。
腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields, TTFields），顧名思義，就是一套由電場發生器、電場貼片、電源適配器、電池、電池充電器、連接電纜接線盒和選配件等組成的治療設備。這種設備通過皮膚傳感器陣列，將每秒交替10萬到30萬次的交變電場局部作用于腫瘤部位，靶向癌細胞，利用電場來破壞癌細胞分裂。
腫瘤電場治療產品結構（以Optune Gio為例）
現階段，臨床上對于腫瘤電場治療的作用原理，還沒有完全明確。通常認為，特定的電場會干擾腫瘤細胞分裂，從而抑制腫瘤生長。具體而言，在細胞分裂過程中，微管蛋白等須以特定的方式移動到正確位置。其中，α和β-微管蛋白、異源三聚體蛋白等細胞蛋白都具有明顯的極性，在電場的強烈影響下，將無法行使正常功能。在腫瘤電場治療的過程中，電場進入癌細胞后，就會在分裂過程中吸引和排斥帶電蛋白質，來阻止它們移動到正確位置并破壞癌細胞分裂，達到抑制癌細胞增殖的目的。
腫瘤電場治療的主要作用原理
提到腫瘤電場治療，繞不開一家以色列公司Novocure。盡管在早期的驗證和開發中頗費了些周折，自首個腫瘤電場治療適應癥獲批后，Novocure一路開掛，壟斷全球腫瘤電場治療市場十余年。
2000年，以色列理工學院生理和生物物理學教授Yoram Palti教授創立了Novocure，著手腫瘤電場治療的商業化開發。起初，他受一篇介紹神經纖維中電場分布的博士論文啟發，嘗試用鉛筆和紙計算如何使用電場來破壞癌細胞，并在地下室的實驗室里，證明了腫瘤細胞特異性頻率的交變電場能夠破壞細胞分裂，導致細胞死亡，而不影響正常細胞。不過，在很長一段時間里，腫瘤電場治療的有效性都頗受質疑。
轉折發生在2003年。這年的12月，Novocure在瑞士開始針對多種實體瘤進行首次臨床試驗。受試者患有癌癥并接受了切除手術，當她開始腫瘤電場治療時，病變開始縮小。隨后，在2004年，第一篇腫瘤電場治療的臨床研究論文發表在Cancer Research，證明了低強度（1-3V/cm）、中頻（100-300kHz）交變電場對多種腫瘤細胞系及惡性腫瘤動物模型的影響，發現這種電場可以抑制癌細胞的分裂。這標志著電場療法這種新型腫瘤治療手段的誕生，也為后續的臨床試驗奠定了基礎。到了2007年，Novocure的臨床研究首次發表在頂級同行評審科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。
此后的數年間，腫瘤電場治療的多個III期臨床試驗相繼啟動，積累了大量的有效性和安全性數據。2011年，全球首款腫瘤電場治療產品Optune，在美國獲批上市，用于惡性腦膠質瘤的治療。
臨床數據顯示，腫瘤電場治療聯合傳統化療，可以極大改善膠質母細胞瘤患者的預后。在2017年發表的大型III期對照臨床試驗中，近700名新診斷的膠質母細胞瘤患者，一組接受標準療法化療（替莫唑胺），另一組接受“化療+腫瘤電場治療”的聯合治療。加上電場治療以后，患者中位無進展生存期從4個月提高到了6.7個月，而中位總生存期從15.6個月，提高到了20.5個月。五年生存率，也從5%提高到了13%。此外，研究表明，如果患者平均每天佩戴腫瘤電場治療設備超過22小時，中位生存期會進一步延長至24.9個月，五年生存率接近30%。
作為腫瘤治療的第四種方式，電場治療改變了一些過往被臨床上認為無藥可治的腫瘤患者的生命軌跡，也開始受到臨床界和醫學界的廣泛重視。
關鍵適應癥起飛在即
如今，腫瘤電場治療已經獲批用于多個腫瘤適應癥，患者在全球主要國家的醫院，都可以接觸到這種創新的腫瘤療法。
在商業化后的很長一段時間，腫瘤電場治療的適應癥主要集中在惡性膠質母細胞瘤、惡性胸膜間皮瘤等相對小眾的領域。這是因為，在早期研究中，這兩類癌細胞顯示出了對特定電場非常敏感的特性。2019年，Novocure的腫瘤電場治療獲批第二個適應癥，用于治療惡性胸膜間皮瘤。數據顯示，在全球范圍內，Novocure已經治療了近20000名患者。
獲批上市的腫瘤電場治療產品及適應癥
隨著研究者對腫瘤電場和腫瘤細胞的研究不斷深入，也發現了適用于非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等更高發癌種治療的特定電場。現階段，全球有20多項腫瘤電場治療的臨床試驗正在開展。值得注意的是，近年來，越來越多的國內醫療創新企業開始加入腫瘤電場治療產品的開發大潮中。比如，前面提到的海萊新創，其自主研發的腫瘤電場治療儀EFE-G100，已獲國家藥監局創新醫療器械認定，腫瘤電場聯合標準療法治療新發腦膠質母細胞瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌的臨床試驗也正在進行中。
進展較快的腫瘤電場治療在研適應癥
此番晚期非小細胞肺癌適應癥獲批，極大地拓展了腫瘤電場療法的臨床使用范圍。在全球范圍內，晚期非小細胞肺癌的患者數量在逐年增長。據了解，海萊新創的腫瘤電場治療儀聯合多西他賽治療含鉑化療和抗 PD-（L）1 抗體治療失敗的 IV 期非小細胞肺癌II/III期臨床研究，也正在進行中。據統計，2017年至2021年間，全球非小細胞肺癌的新發病例數從173.1萬人增加到192.6萬人，預計到2025年，這一數字將達到214.1萬人，2030年則將達到242.1萬人。而在新發的非小細胞肺癌病例中，超過一半的患者確診時即為晚期。
據報道，腫瘤電場治療（150kHz）聯合白蛋白結合型紫杉醇與吉西他濱治療無法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期臨床試驗自2018年2月啟動以來，招募了超過500名患者，已經在2024年9月初步完成。而在2022年6月，2024年3月，腫瘤電場治療聯合化療一線治療胃腺癌的一項II期臨床試驗，和腫瘤電場治療聯合放療治療非小細胞肺癌腦轉移患者的一項III期臨床試驗，相繼達到了主要終點。繼非小細胞肺癌之后，腫瘤電場治療的胰腺癌、胃癌等關鍵適應癥，也起飛在即。
在拓展適應癥的同時，腫瘤電場治療先后覆蓋亞洲、歐洲的多地市場。2018年后，Novocure的首款商業化腫瘤電場治療設備Optune在中國香港上市。同年9月，Novocure通過合作方再鼎醫藥，將Optune推向中國市場。幾乎就在同一時間，腫瘤電場治療被《腦膠質瘤診療規范（2018版）》推薦用于新發和復發膠質母細胞瘤的治療。到2019 年底，Novocure宣布進軍歐洲市場，落地法國。2020年，Optune在國內獲批，用于與替莫唑胺聯用治療新診斷的多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者的治療，以及作為單一療法用于復發GBM患者的治療。
據動脈網不完全統計，截至2023年末，Optune已被列入國內近50個省級或市級政府指導的區域定制商業健康保險計劃或補充保險計劃。藥融云數據監測顯示，2023年，Optune在中國市場的銷售收入達到3.38億人民幣。
一度被專利卡住的行業
盡管持續展現出在多種實體瘤治療中的優越性能，無論是在臨床應用中，還是在持續的商業增長方面，上市已經超過10年的腫瘤電場治療，都顯得叫好不叫座。
實際上，全球腫瘤電場治療市場曾一度繁榮。伴隨Optune的上市和大賣，腫瘤電場治療賽道的創業和投資熱情也被點燃。在Novocure設置的嚴密專利壁壘，一大批國內外企業嘗試創新和突破。比如，英國的初創企業QV Bioelectronics正在挑戰植入式電極分裂癌細胞的技術，獲得了Innovate UK約789萬人民幣的資助。
在國內，腫瘤電場治療曾掀起一級市場的投資熱潮，跑出了海萊新創、安泰康成等明星企業。成立于2016年的海萊新創，先后獲得來自高瓴創投、君聯資本、啟明創投、禮來亞洲基金等頂級投資機構的4輪融資，共募集超7億元。安泰康成成立于2017年，也獲得了磐霖資本、元生創投等知名機構的超億元融資。
然而，國內腫瘤電場治療領域的這股熱潮，還沒能夠催生一款商業化產品，或者一家成熟的腫瘤電場治療企業，就偃旗息鼓。前述投融資熱潮，主要發生在2021年前后，此后的數年間，這個細分賽道則相對沉寂。背后的一個重要原因在于，腫瘤電場治療市場的充分競爭，被專利壁壘卡住。據了解，Novocure先后拿下超過140項腫瘤電場治療相關專利，并且仍在持續加固專利保護墻，將低場強1-3V/cm、中頻100-300kHz等最重要的參數保護起來，讓競爭對手很難繞繞開這些核心專利，來實現用特定電場治療腫瘤的效果。
嚴密的專利封鎖，保障了Novocure基于腫瘤電場治療所能創造的商業價值，卻限制了行業生態的優化。有從業者表示，究其本質，低能中頻電場、電極貼片，都并非十分昂貴的技術。在海外，腫瘤電場治療的月費用高達2.1萬美元，主要用來購買一次性使用的電極片。在國內，即便有城市惠民保險覆蓋，患者的負擔治療負擔仍然很重。據媒體報道，Optune腫瘤電場治療儀單片價格為3324.95元，一個療程需用6片。有臨床醫生指出，根據全世界多中心的三期臨床試驗來看，大概使用起碼半年可能才慢慢起效果，而持續治療需要多久，尚無定論。居高不下的治療費用，無疑讓腫瘤電場治療很難大范圍推廣。
動脈網通過天眼查發現，此前，Novocure已經對海萊新創和安泰康成發起專利訴訟。盡管這兩家的腫瘤電場治療相關產品尚處于臨床試驗階段，專利戰的硝煙就已經被點燃。可見闖入腫瘤電場治療領域的新企業，突圍難度之大。
不過，隨著適應癥的不斷拓展，核心專利自2021年起相繼過期，已經被制藥巨頭盯上的腫瘤電場治療，未來將不再是任何企業可以一家獨大的市場，更多的初創企業將會突圍。