文 | 氨基觀察

“CRISPR讓個道，RNA編輯療法要提速了”。

這是今年2月，發表在《Nauter》上的一篇文章標題（《Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam》）。

正在走向前臺的RNA編輯技術，因其更安全、更靈活的特性，被視為有望超越CRISPR的存在。

技術方興未艾，MNC如禮來、GSK的押注，更是一度將其熱度推向高潮。不過，成立于2012年的RNA編輯先驅Wave，用了10多年的時間，才將首個RNA編輯項目WVE-006推向臨床。

期間，由于其他核酸藥物的臨床失利，Wave股價由高點的56美元/股一路跌至1美元/股左右，市場預期不再。

沉寂多年后，一場由臨床數據帶動的反攻，正在上演。

10月16日，Wave發布WVE-006臨床1b/2a期積極數據。

數據顯示，在兩例PiZZ型AATD（α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥）患者中，單次皮下注射WVE-006使其平均血漿總AAT水平達到約11μM，患者血漿中循環野生型M-AAT蛋白在第15天達到平均6.9μM，占總AAT的60%以上。

與基線相比，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制的增加與功能性M-AAT的產生一致。平均總AAT蛋白從基線時的不可量化水平增加到第15天的10.8μM，達到了監管部門批準AAT增強療法的基礎水平。

由于PiZZ型AATD患者無法自然合成M-AAT蛋白，因此，M-AAT蛋白的出現，證明了突變型Z-AAT mRNA被成功編輯。

換句話說，Wave的RNA編輯平臺終于實現了機制驗證。Wave CEO興奮地稱之為，“人類首次治療性RNA編輯數據”。

數據發布后，Wave股價暴漲75%。

在此之前的9月24日，Wave另一款反義寡核苷酸（ASO）藥物WVE-N531，在中期臨床中展現出成為杜氏肌肉萎縮癥BIC藥物的潛力，公司股價隨之暴漲53%。

不到一個月的時間，Wave股價漲幅超162%。看起來，Wave正在踐行其Reimagine Possible（潛力重燃）的承諾。

01 超越“CRISPR”？

WVE-006臨床1b/2a期的成功，意味著Wave的RNA編輯平臺實現了機制驗證。

眾所周知，CRISPR技術的誕生，讓基因編輯從直板機步入智能機時代，也讓我們距離成功修補人類基因缺陷的目標越來越近。去年12月，FDA更是批準了全球首款CRPISPR-Cas9基因組編輯療法CASGEVY的上市。

相比之下，RNA編輯療法的發展要慢得多。不過，正在走向前臺的RNA編輯技術，則被視為有望超越CRISPR的存在。

這兩種主流的基因編輯手段，在基因治療領域扮演著重要角色，盡管它們的最終目的都是為了實現對遺傳信息的精確修改，但兩者仍有顯著不同。

CRISPR-Cas9技術是通過直接剪切DNA鏈上的特定基因序列，實現對基因的編輯。這種方法雖然高效，但修改是永久性的，一旦發生錯誤，可能導致不可逆轉的遺傳變異。

事實上，自誕生以來，CRISPR技術的一個主要問題就是其潛在的脫靶效應，如果CRISPR基因編輯技術對預期靶標以外的其他DNA片段進行了切割，可能會破壞非靶向基因的功能或調節，引發嚴重后果。

此外，CRISPR技術涉及到直接修改個體的基因組，這不僅引發了倫理上的爭議，也使得其應用受到了一定的限制。

與CRISPR技術相比，RNA編輯技術提供了一種更安全、更靈活的治療選擇。

因為，后者是通過修改信使RNA（mRNA）的方式，比如敲除、替換或抑制突變RNA片段，來實現對基因表達的調控，治療遺傳疾病。

其基本原理是通過特定的酶或編輯因子，對mRNA上的堿基進行修改，從而影響蛋白質的合成。這一過程可以分為單堿基編輯和RNA外顯子編輯兩種主要類型。

以單堿基編輯為例，通過精確地編輯特定的單個堿基，可以修正錯誤的遺傳信息，恢復正常的蛋白質表達。比如，將mRNA上的腺嘌呤（A）編輯為肌苷（I）。這也是WVE-006的藥物機制。

可以看到，由于這是在mRNA水平上進行，不直接改變DNA序列，因此可以有效避免脫靶效應和倫理問題。此外，mRNA分子壽命較短，意味著通過RNA編輯介入的效果是可逆的。

《Nature》上的一篇文章評價道，RNA編輯技術的發展標志著我們對生命科學的理解已經進入了一個新的層次。成立于2012年的RNA編輯先驅，Wave也被寄予厚望。

只不過，大多時候，前沿技術的發展總是充滿波折與挑戰。在臨床試驗中，如何確保編輯的精確性和效率，如何評估和優化長期安全性和穩定性，還有待驗證。

Wave更是用了10多年的時間，才將WVE-006推向臨床，獲得初步驗證。

02 命途多舛

盡管Wave在核酸賽道深耕多年，核酸技術平臺PRISM也獨具特色，是唯一提供三種RNA靶向方式（編輯、剪接和沉默，包括siRNA和反義RNA）的寡核苷酸平臺。

但Wave卻命途多舛，上市以來多個項目失敗，導致市場預期降至谷底。

比如2019年3月，Wave停止了兩款處于I/II期臨床的反義寡核苷酸（ASO）藥物，WVE-120101和WVE-120102。這是兩款治療亨廷頓病的療法。

亨廷頓是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，該疾病從被醫學提出至今已長達150余年，距確定病因至今也已有30年，但目前仍沒有治愈之法。研究人員一度希望ASO療法能夠改變亨廷頓病的游戲規則。

然而，現實是多款針對亨廷頓病的ASO藥物相繼折戟。數據顯示，WVE-120102和WVE-120101兩個藥物所有評估劑量均未顯示統計學顯著的臨床療效證據。在此之前，羅氏與Ionis合作研發的ASO 藥物Tominersen停止III期臨床，這被外界視為亨廷頓基因療法希望破滅。

兩則壞消息，導致Wave的股價暴跌46%。

然而，令人意想不到的是，這只是Wave厄運的開始。

2019年底，Wave在對I期OLE研究結果進行中期分析后，決定終止外顯子51跳躍突變杜氏肌營養不良癥（DMD）藥物suvodirsen的開發。研究結果顯示，使用藥物后肌營養不良蛋白表達與基線相比沒有變化。

消息公布后，Wave股價暴跌超50%。半個月前，市場還寄希望其能夠超越Sarepta，但隨著亨廷頓病和DMD的失敗，希望破滅，其股價也從高點的56美元/股，跌至不足8美元/股。

在接連失敗的打擊中，Wave決定裁員1/4，降低運營成本，并削減了其他DMD的研發工作。

此后接近3年時間，Wave幾乎沒有任何提振市場的消息傳來，股價甚至一路下跌至1美元/股左右。

當然，Wave并沒有放棄研發。畢竟其有技術平臺，也有多款藥物在研。

WVE-N531(剪接)，用于治療DMD的外顯子53分子;

WVE-006(編輯)，用于治療AATD(α-1抗胰蛋白酶缺乏癥)的SERPINA1分子；

WVE-003(沉默)，用于治療亨廷頓病的mHTT SNP3分子;

WVE-004(沉默)，用于治療相關的ALS和FTD(肌萎縮側索硬化癥和額顳葉癡呆)的C9orf72分子；以及INHBE項目治療代謝疾病。

Wave的技術平臺和相關藥物也得到了GSK的青睞。2022年12月13日，雙方達成合作。首先是利用Wave的PRISM平臺以及GSK在遺傳學與基因組學的專業進行發現合作，以推進GSK最多8個以及Wave最多3個項目。

除了這些項目，GSK也將獲得Wave臨床前項目WVE-006的全球獨家權利。根據協議，Wave將從GSK獲得1.7億美元的預付款，以及關于WVE-006項目的開發與里程碑啟動款項等款項，最高可達33億美元。

03 潛力重燃

在與GSK達成合作后一周，Wave公布了WVE-N531治療DMD男孩的1b/2a期積極數據。

在Wave的WVE-N531試驗的A部分中，WVE-N531展示出行業領先的外顯子跳躍水平，達53%。

并且，相比已獲批的ASO藥物，WVE-N531的藥代動力學參數顯示藥物的半衰期為25天。這可能支持其每月給藥，高于現有藥物的1周一次。

這得益于其新型化學修飾技術PN化學。與更傳統的磷酸硫酯或磷酸二酯連接相比，含有PN化學的寡核苷酸連接更穩定，因此，有實現更長的藥物半衰期和長期效果的潛力。

上述數據公布及與GSK的合作宣布后，Wave股價接連大漲。而今年9月24日，最新的臨床數據顯示，除了繼續保持領先的外顯子跳躍水平（57%），WVE-N531也實現了9%的平均肌肉含量調整后的抗肌萎縮蛋白，安全性與耐受性良好。這再次帶動Wave股價暴漲53%。

與此同時，盡管在亨廷頓病領域遭遇沉重打擊，但Wave仍保留了一款ASO藥物，WVE-003。

可以說，WVE-003承載著已停止研究的WVE-120101和WVE-120102這兩款藥物的希望。其特別之處在于，高針對性。

WVE-003能夠識別并針對變有害的亨廷頓蛋白（mHTT），不影響正常的亨廷頓蛋白（wtHTT）。由于wtHTT的功能對中樞神經系統的健康至關重要，且mHTT可能干擾wtHTT的功能，

今年6月，Wave公布了WVE-003的I/II期SELECT-HD研究數據。結果顯示，WVE-003組患者的mHTT水平相比安慰劑組顯著下降（治療第24周時，mHTT降低了46%；治療第28周時，mHTT降低了44%）。

Wave認為WVE-003的銷售峰值有望達到50億美元。不過，武田已于10月11日決定放棄行使包括WVE-003在內的亨廷頓氏病療法的期權。

雙方的合作始于2018年，武田已向Wave支付了約2.6億美元。WVE-003是之前的合作協議產生的最后一個未宣告失敗的成果，但武田決定放棄引進該藥物。

而相比其他核酸療法，Wave更是高度重視開發RNA靶向藥物，首個RNA編輯項目WVE-006也獲得了GSK的押注。

WVE-006是針對AATD的RNA編輯寡核苷酸療法。AATD是一種常見的遺傳性基因疾病，通常由SERPINA1基因中G到A的點突變（Z等位基因）引起，會引發嚴重的肺和肝疾病。

目前AATD肺病的唯一治療選擇是通過每周靜脈輸注以遞送AAT蛋白，僅針對肺病（2023年全球銷售額超過14億美元）；AATD肝病目前尚無治療方法，許多患者最終需要接受肝臟移植。

因此，包括WVE-006在內的新療法頗受市場關注。WVE-006的原理是通過設計特定的小分子RNA，針對性地引導細胞內的ADAR酶對特定mRNA上的錯配堿基進行精準編輯，從而修正錯誤的遺傳信息，恢復AAT蛋白的正常表達。

同時，WVE-006作為全球首個進入臨床試驗的RNA編輯化合物，也在一定程度上影響著市場對于RNA編輯療法的想象與預期。

10月16日，Wave公布Ib/IIa期RestorAATion-2研究積極數據。

盡管數據僅來自兩名患者，但Wave表示這些數據顯示了令人信服的證據，其藥物成功地編輯了細胞用來將DNA轉化為蛋白質的信使分子，即其RNA編輯平臺實現了機制驗證。

Wave CEO興奮地稱之為，人類首次治療性RNA編輯數據。

數據發布后，Wave股價暴漲75%。完成RestorAATion-2研究后，WAVE將把WVE-006的開發和商業化權益轉移給GSK，并有資格獲得高達5.25億美元的里程碑付款，以及分層版稅。

如果從9月算起，其股價已經上漲162%，打了一個漂亮的翻身仗。

如果有什么秘訣，恐怕指向一點：盡管一度跌至谷底，但Wave并沒有就此沉淪，而是有選擇的堅持與改進管線研發，沉淀平臺技術。目前看，其正在用積極的臨床進展數據，踐行其Reimagine Possible（潛力重燃）的承諾。

當然，對于Wave來說，這邊RNA編輯技術剛剛獲得驗證，那邊武田退回合作，意味著其在核酸藥物這條道路上，還有很多未知與挑戰。