文｜氨基觀察
8月30日，和黃醫藥發布公告表示，主動撤回了呋喹替尼二線胃癌適應癥的上市申請。
理由是，在與國家藥監局藥品審評中心（CDE）和其外部委員會成員溝通后，明確了當前公司提交的數據，尚不足以支持新適應癥上市申請獲批，還需要開展更多的工作。
在業內人士看來，這似乎并不算意外。因為，呋喹替尼新適應癥上市申請是基于FRUTIGA III期研究的數據，而該臨床雙終點中，僅達到了無進展生存期（PFS），另一主要終點總生存期（OS）雖觀察到改善，但未達統計學意義。
看上去，CDE正在與FDA接軌，愈發重視OS這一金標準。
眾所周知，要證明一款在研腫瘤藥物的療效，延長患者OS必然是核心目標。而此前因為種種原因，包括PFS等多個替代終點“上位”，幫助眾多腫瘤藥物成功獲批上市。
不過，替代終點終究不是金標準。過去兩年，在FDA審核變嚴的趨勢下，副作用較大以及達不到OS金標準要求的藥物相繼退市，并對未來申請上市的藥物的審批，愈發嚴格起來。
眼下，呋喹替尼被“勸退”，似乎也宣告著國內監管的新趨勢。而一旦監管做出重大轉變，可能會影響到所有腫瘤藥物。
/ 01 / 胃癌新選擇？
在此之前，呋喹替尼被視作是胃癌患者的另一種有效治療方案。
畢竟，胃癌作為全球第五大常見癌癥，我國更是胃癌高發大國，患者規模龐大。隨著精準醫學的不斷發展，PD-1聯合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標準 。然而，無論國內還是全球，二線及以上患者可用的治療選擇，仍然匱乏。
全球藥企在這一領域布局大量研究，推進包括PD-1、ADC、VEGFR抑制劑等在內的臨床。
其中，VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關重要的作用，而已有研究證明，胃癌組織經常表達高水平的VEGF，與更晚期的疾病和較差的預后相關。禮來的VEGFR2單抗雷莫西尤單抗聯合紫杉醇也已成為晚期胃癌(AGC)的標準二線化療方案。
而呋喹替尼作為一種高選擇性的口服VEGFR-1、2及3抑制劑，則在III期研究中，展現出不錯的潛力。
根據FRUTIGA III期研究，呋喹替尼與紫杉醇單藥聯合治療，用于703名晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的二線治療。結果顯示，接受呋喹替尼加紫杉醇的患者的PFS中位數為5.6個月，而接受紫杉醇單藥治療的患者為2.7個月（HR= 0.569，p < 0.0001）；OS也觀察到了改善，9.6個月VS 8.4個月，但這在統計學上沒有顯著性。
在安全性方面，呋喹替尼安全性特征與既往研究一致，未發現新的安全性信號。
顯然，在FRUTIGA III期研究中，呋喹替尼已經證實了其與紫杉醇聯用，相比紫杉醇單藥治療顯著延長了患者PFS。
除此之外，聯合用藥組的客觀緩解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位緩解持續時間（mDoR，5.5 vs. 3.7 m）均顯著高于紫杉醇單藥組。
和黃醫藥在ASCO大會上公布的關鍵亞組的進一步分析顯示，PFS及OS結果與意向治療人群的一致。呋喹替尼和紫杉醇聯合療法在大部分亞組中均觀察到明確的PFS獲益，在腸型亞組和淋巴結轉移亞組中PFS和OS的獲益尤其明顯。
在臨床設計中，PFS和OS是雙主要終點，α拆分和循環。當至少一個終點達到統計學意義時，該研究被認為是積極的。原本，帶著這樣的臨床數據闖關上市，或許不是難事。
和黃醫藥也認為，盡管沒有達到OS終點，但現有臨床數據和發現足以支持呋喹替尼和紫杉醇的聯合療法，成為胃癌二線患者的新治療選擇，并于去年提交了上市申請。
只不過，這一次CDE拒絕了呋喹替尼。
/ 02 / 監管新趨勢
按照和黃醫藥的說法，大量的后續分析顯示，盡管接受后續抗腫瘤治療的患者比例高且不平衡（紫杉醇單藥組后續抗腫瘤治療比例比聯合用藥組高20%），對OS結果產生影響，但呋喹替尼聯合紫杉醇在一系列模型中均展現出有意義的臨床獲益和有利的OS趨勢。
然而，CDE并不認可關于OS結果的這一理解和解釋，認為現有的數據，尚不足以支持新適應癥上市申請獲批，還需要開展更多的工作。
換句話說，CDE希望看到更多、更有利的OS數據。
CDE對OS數據的審查趨嚴也不難理解。總生存期數據對于評估癌癥治療的臨床效果至關重要，因為它直接反映了患者接受治療后的生存時間。
參照海外經驗，多年以來，FDA一直都允許以無進展生存期替代主要終點，讓藥物獲得加速審批上市的途徑。
而過去兩年，FDA的監管態度卻出現了明顯轉變。包括伊布替尼在內的一批通過加速審批通道上市的藥物，因驗證性臨床的數據沒能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導下，或主動退市，或撤回適應癥；
針對部分新藥物/新適應癥的上市申請，FDA也開始審查OS數據。
FDA態度轉變的核心原因在于，不少腫瘤藥物雖然靠著無進展生存期或客觀緩解率這些替代終點上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點與OS這一金標準畫上等號。
因此，FDA越來越希望藥企能提供可靠的OS數據，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。
FDA的轉變并未以指南草案的形式出現，而是通過會議、文章及FDA頂級腫瘤學專家的評論形式，向藥企傳達這一中心思想。
或許，此次“勸退”呋喹替尼，也正是CDE向外傳遞監管新趨勢的開端。而這又會對腫瘤藥物研發帶來怎樣的影響？??
/ 03 / 改變已經發生
如果志在出海，或是已經在出海路上的創新藥企，想必對監管關于OS的態度轉變，并不陌生。從FDA近年來的動作來看，其不僅意在對于已經通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對于未來申請上市的藥物的審批，也在變得嚴格。
諾華的CEO Vas Narasimhan也曾電話會議中表示，在利用PFS提交申請時對OS數據預期上，FDA已經做出了重大轉變，可能會影響到所有癌癥藥物。
這種轉變，意味著加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強烈地預測完全批準。一批退市、撤回適應癥的藥物，已經說明了這一點。
對于資金相對緊張的biotech來說，這無疑是一個巨大的打擊。過去，快速通道被視為一條“捷徑”，能夠在最大程度上減少資本支出。但現在，藥企可能無法在藥物通過全面審批程序時，依賴于有保證的持續利潤，這無疑增加了資助驗證性研究的難度。
相比之下，大藥企擁有更大的財務靈活性，不會受到太大影響。
對于尚未上市的新藥，FDA的態度轉變可能意味著，以PFS作為替代終點上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒有那么迫切的領域，FDA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數據，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時間、資金，不確定性也會隨之提升。
這可能會對癌癥藥物的開發流程產生顯著的影響，因為它將迫使藥企收集和分析更加全面的患者結局數據，這不僅包括總生存期，還包括生活質量相關指標。這要求藥企投入更多時間、資金，并增加臨床試驗的復雜性，不確定性也會隨之提升。
當然，目前來看，FDA應該尚未對所有藥物都要求OS數據。
在外媒的采訪中，FDA發言人表示，在有初步證據表明臨床試驗存在OS潛在損害的情況下，FDA通常需要看到成熟數據。而對于那些亟需新治療手段的腫瘤適應癥，FDA或許不會立即得到加強審查。
回到國內來說，在監管水平全面與國際接軌的背景下，未來臨床終點選擇的趨勢，似乎并不難預測。
當然，接下來的走勢與影響，還需要我們繼續觀察。和黃醫藥也表示，盡管結果令人感到失望，但依然對呋喹替尼在胃癌治療中的使用保持樂觀，公司也有意深入探索其可能性。
無論如何，改變已經發生。所有藥企都要重視起來。