文 | 動脈網
近期曝光的“盜賣遺體案”無疑再次證明了資本的危險性。根據公開報道，涉事公司非法購買遺體，是為了生產“同種異體骨”等產品。
同種異體骨是一種骨缺損修復材料，用于治療超出骨骼自愈能力的骨缺損。在我國，每年有超600萬骨缺損或功能障礙的患者，治療需求龐大。
據悉，治療骨缺損的修復材料可分為自體骨、天然骨修復材料和人工骨修復材料三大類。近年來，天然骨修復材料占據了我國骨科骨缺損修復材料行業三分之二的市場份額。其中，同種異體骨占天然骨修復材料90%以上的份額。
這意味著我國整個骨缺損修復材料市場中，同種異體骨占據約55%市場份額。
從來源上說，同種異體骨是取自死亡或被截肢的人體的骨組織。公開報道顯示，這些骨組織主要來自經過嚴格篩選的捐獻者或從活體取下（比如一些截肢手術）。
需要說明的是，在醫療捐贈（獻血、捐贈器官等）方面，國內的捐贈意識一直不強。與歐美國家相比，中國的遺體和器官捐贈文化尚未完全普及。截至今年5月，我國公民逝世后遺體器官捐獻累計達到5萬余例。而這個數字，美國只需兩年即可達到。
同時，我國通過截肢等手術等獲取的骨組織也較為稀少。有醫生表示：“在國內，手術中大量可以加工成同種異體骨的骨頭都被當作醫療垃圾處理掉了。因為醫院建立‘骨庫’需要走復雜的流程，個人需承擔繁瑣的額外勞動，還要承擔風險，十分費力不討好。”而且，國內的骨庫數量也較為稀少。
除此之外，剩下的骨組織就是其他來源渠道了。
臨床上，同種異體骨為什么占據主流？是否有其他可代替的產品？能否從資本角度直接削弱同種異體骨行業從業者的動機，讓盜賣無利可圖，從而盡可能避免盜賣事件？
為什么同種異體骨占據主要市場？
骨缺損是指骨的結構完整性被破壞，腫瘤、外傷、壞死、先天畸形等一系列疾病均可導致大體積的骨缺損產生。
對于較大體積的骨缺損（直徑大于 8mm），骨組織無法自愈。在臨床上，骨移植是治療骨缺損的主要方法。而骨移植使用的骨修復材料一直是世界性的難題。
1668年，動物來源的異種骨被用于骨移植。不過，動物來源的骨組織雖然具有良好的骨傳導能力，但也存在免疫排斥反應、傳播疾病、延遲愈合、感染等風險。如今，相關企業已能通過高溫煅燒等方式去除免疫原性，但這也會導致生物可降解性下降，臨床應用占比不高。
1820年，自體骨首次被用于骨移植。自體骨，即取自患者自身的骨組織，具有良好的生物相容性、優異的骨傳導能力和骨誘導能力，在20世紀初就已得到廣泛應用，目前已是臨床應用的“金標準”。
根據南方醫藥經濟研究所統計數據：2017年我國自體骨的臨床使用比例約為62%，并呈持續下降趨勢；醫療技術水平更高的美國在2017年自體骨臨床使用比例為45.51%，也呈下降趨勢。
自體骨的應用量持續減少，一方面是自體骨本身存在局限性，如其供應量受患者自身骨骼的限制，有時無法滿足骨移植需求；取用自體骨需要額外的手術，會造成患者的額外失血與創傷，增加手術難度與復雜度；取骨部分存在并發癥風險。另一方面是因為骨修復材料的發展，天然骨修復材料與人工骨修復材料快速應用于臨床。
奧精醫療招股書顯示，2018年，天然骨修復材料已占據我國骨科骨缺損修復材料行業三分之二的市場份額。天然骨修復材料主要分為同種異體骨、異種骨、脫鈣骨基質。
相較于自體骨，同種異體骨的來源更為廣泛，并保留了骨骼的自然結構、形狀和強度，能夠促進新骨生長。基于這些優勢，同種異體骨已成為自體骨的有效替代品，2018年其在天然骨修復材料中的臨床應用比例超90%。
但是，同種異體骨的來源始終存在法律與倫理問題。脫鈣骨基質是取自同種異體骨，由膠原蛋白、非膠原蛋白、生長因子、少量磷酸鈣及細胞碎片等組成的骨修復材料。該產品與同種異體骨一樣，來源有限且存在法律與倫理問題。另外，脫鈣骨基質還存在機械強度差、批次間質量差異大、免疫排斥風險高等問題。
除了同種異體骨為代表的天然骨修復材料，人工骨修復材料也在高速發展。根據材料性質，人工骨修復材料可分為金屬材料、無機非金屬材料、高分子材料、復合材料、組織工程材料等。
20世紀50年代開始，人工骨修復材料逐漸受到臨床關注，并從20世紀80年代開始得到快速發展。據悉，該時間節點之后，人工骨修復材料的仿生程度逐漸提高，出現了更豐富的材料，如多孔鈦及鈦合金、鈦鎳合金、鉭金屬等金屬材料；生物陶瓷、硫酸鈣骨水泥、生物玻璃等無機非金屬材料；膠原蛋白、透明質酸、殼聚糖等高分子材料以及復合材料、組織工程材料。
隨著人工骨修復材料的技術水平和臨床效果不斷上升，其臨床應用占比也持續提升。2018年，人工骨修復材料已占據我國骨科骨缺損修復材料行業約三分之一的市場份額，相關企業包括奧精醫療、瑞邦生物、九源基因、國納科技、貝奧路生物等國內企業及百賽、Wright、強生等海外企業。
雖然人工骨修復材料行業在快速推進，但截至目前，市場上仍未出現一種在臨床應用療效方面可以取代自體骨的骨修復材料。如金屬材料存在可能產生毒副作用、對周圍組織形成磨損、可塑性差等問題；無機非金屬材料通常具有機械強度較差、不適用于承重部位、不利于新骨成長等問題……
總的來看，現階段，同種異體骨仍是應用最廣泛的骨科骨缺損修復材料。一方面，同種異體骨的臨床療效接近自體骨、臨床應用歷史較長（1880年以來）、醫生形成一定的使用習慣；另一方面，市場上未出現療效媲美自體骨的人工骨修復材料，且產品以人工骨修復材料為主的國外企業在市場推廣和臨床教育方面投入較小，未占據行業主導地位。
唯一值得慶幸的是，近幾年，市場上出現了高分子材料、復合材料、組織工程材料，讓媲美自體骨的人工骨修復材料出現成為可能。而隨著同種異體骨等天然骨修復材料暴露出來源問題，人工骨修復材料或將加速應用。
人工骨修復材料，取代同種異體骨的希望
通過上述分析可以看到，自體骨雖是金標準，但供應量小，難以滿足市場需求；同種異體骨為代表的天然骨修復材料雖有較好的臨床療效，但存在來源有限及法律和倫理問題；人工骨修復材料則在技術突破、高速發展的背景下，有望取代自體骨與同種異體骨。
行業也預計：隨著骨科骨缺損修復材料行業市場規模持續擴大、臨床應用需求持續增加，預計人工骨修復材料的市場占有率將進一步提高。
而行業對人工骨修復材料的信心，主要來自高分子材料、復合材料及組織工程材料的突破與發展。
● 一、高分子材料
高分子材料來源廣泛，既包括膠原蛋白、透明質酸、殼聚糖等天然高分子材料，也包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯等合成高分子材料。
近些年，醫用高分子材料快速發展，已推動多種醫療器械創新發展。如高分子瓣膜、可吸收縫合線、可降解支架等。
骨修復領域，高分子材料也得到快速應用。例如，基于醫用高分子材料的良好生物相容性、骨傳導能力及可調節的理化特性和力學特性，其用于骨科植入物制造后，相關產品的機械強度、耐疲勞性、生物相容性等性能均得到一定程度的優化。
以高分子材料PEEK為例，2022年，聚生醫療獲批了國內首款醫用植入級PEEK材料。據悉，聚生醫療已圍繞PEEK材料開發出了PEEK顱骨修補系統。與傳統顱骨重建材料相比，使用PEEK材料進行顱骨修補具有更低的并發癥以及更好的美觀效果。同時，基于CT或MRI的掃描數據，顱骨外科醫生還可利用CAD/CAM系統進行個性化假體設計，從而設計出與患者顱骨精準匹配的PEEK植入體。
目前，聚生醫療正圍繞骨修復領域持續開發新的PEEK材料植入產品，應用范圍已從顱面修補拓展到四肢全部位的骨骼修復。
此外，工業和信息化部、國家藥品監督管理局于2023年聯合開展生物醫用材料創新任務揭榜掛帥工作，將醫用高分子材料作為三大重點攻關方向之一。
根據公布的《生物醫用材料創新任務揭榜掛帥（第一批）入圍揭榜單位》，共有20家單位（高校或企業）揭榜攻關醫用高分子材料，包括北京化工大學、穩健醫療、尼倫化學、阿邁特、華安生物、科惠醫療、琳盛高分子、華爾康等。
其中，琳盛高分子牽頭開展“醫用聚醚醚酮材料及其內窺鏡、骨科植介入管棒產品的研發與產業化”項目。截至目前，琳盛高分子研發的各種尺寸的單腔管、多腔管、特種材料管等產品已廣泛應用于骨科、心血管、放射科、麻醉科等科室的植介入器械。
● 二、復合材料
復合材料由兩種或兩種以上材料復合而成，一般是指無機材料與高分子材料復合形成的材料。相較于單一成分材料，復合材料在微觀結構、生物可降解性、生物活性等方面具有更優良的性能。
現階段，衛達生物、立心科學、佰傲再生等國內多個企業已突破復合材料，并將其應用于骨修復領域。
例如，2024年8月1日，衛達生物自主研發的國內首款棉花狀可吸收復合材料人工骨獲批上市。該產品由醫用級有機高分子與磷酸鈣鹽類復合而成，形成了白色柔性團狀纖維，呈棉花狀，具有可塑性強、機械強度大、孔隙率高、可降解等優勢。
此前，立心科學推出的可塑形吸收性骨修復材料（可吸收再生骨）于2023年2月獲美國FDA批準上市。
據了解，可吸收再生骨采用的是“聚乳酸（PLA）+羥基磷灰石（HA）”材料組合。聚乳酸（PLA）疏水性較強，但成骨性能不理想，降解產物偏酸性，在體內易引起無菌性炎癥；羥基磷灰石（HA）則具有良好的生物相容性和骨傳導性，在降解過程中可釋放鈣離子促進骨組織再生，但其機械性能較差、骨誘導效率偏低。
立心科學基于這兩種材料生成了軟硬適中的復合材料，并減少了材料降解后形成的羧基含量，控制環境酸性；再通過超分散技術，讓細小的羥基磷灰石顆粒均勻分散在聚乳酸材料中，不僅高效中和酸性物質，還使羥基磷灰石降解時鈣離子緩釋，最終使得周圍組織液中鈣離子濃度相對平衡，利于成骨。
佰傲再生也推出了一種復合材料制成的骨修復產品——全國首款異種牛源性&透明質酸骨填充材料。據悉，佰傲再生將透明質酸與牛源性骨顆粒結合，研制出了具有優異性能的骨填充材料。該材料在保留牛源性骨顆粒良好骨結構的基礎上，利用透明質酸的生物活性，提高了材料的生物相容性和骨再生效果，激發成骨因子的表達，賦予材料更高的親水性，極大的促進了早期成骨。另外，透明質酸還具有促進傷口愈合、一定程度的抗炎等作用。
● 三、組織工程
組織工程是一門結合細胞生物學和材料科學，進行體外或體內組織或器官構建的新興學科。
根據國際生物材料科學與工程學會聯合會，組織工程被定義為：使用細胞、生物材料和合適的分子或物理因素，單獨或組合，修復或替換組織以改善臨床結果。
組織工程的核心要素主要是支架材料、種子細胞、生長因子。據了解，復合材料及納米工程技術的發展，為組織工程材料的開發提供了理想的支架材料。而通過在理想的支架材料上復合種子細胞、生長因子等能夠誘導和促進骨組織修復的活性物質，將有望產生臨床療效媲美自體骨的人工骨修復材料。
值得一提的是，組織工程三要素中，種子細胞在臨床應用上受到較多政策限制；生長因子在國外臨床應用中曾產生部分問題。因此，人工骨修復材料的研發重點將是不斷優化支架材料以及重點深入發展骨組織工程。
現階段，奧精醫療、復向醫療、華邁醫療、蘇生生物等企業已推出以組織工程材料制作的人工骨修復材料。
例如，奧精醫療自主研發的仿生礦化膠原骨修復材料，通過體外仿生礦化技術使Ⅰ型膠原蛋白及羥基磷灰石有序排列，從而形成成分及微觀結構均與人體天然骨接近的人工骨修復材料。該種材料具有優異的骨傳導性及引導骨再生能力，且免疫原性極低，無毒副作用，安全性較高。另外，該材料在植入體內后能夠完全降解，降解速率與新骨再生速率一致。
諾普再生也推出了國內首個完全自主研發的生物3D打印再生骨移植物。除了創新企業外，高校、醫院等科研單位也在推動骨科組織工程材料發展。例如，2024年2月，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院公開了一項骨科組織工程材料專利：摻鍶硅酸鈣與絲蛋白復合材料制備方法與應用。該專利以“摻鍶硅酸鈣與絲蛋白復合材料”為支架結構，有望為骨修復組織工程材料提供更為理想的支架結構材料。
總的來看，盡管目前市場上仍未出現療效媲美自體骨的人工骨修復材料，但隨著高分子材料、復合材料、組織工程材料等技術的高速發展，預計人工骨修復材料的療效將逐漸接近甚至達到自體骨的療效，且其臨床風險、并發癥發生率等將小于同種異體骨，最終實現對自體骨與同種異體骨的取代。