文｜MedTrend醫趨勢

GLP-1的紅利期正在消退，無論是巨頭還是Biotech，都在面對減肥藥市場的“淘汰賽”，療效、產能、仿制藥、價格、停藥反跳等問題都在考驗GLP-1玩家們的創新潛力。

僅7月的最后兩周，禮來與諾和諾德股價分別下跌15%和11%，其中禮來市值仍在持續下降，距離7月15日最高點（9013億美元）約下降約1500億美元。

這次煽動翅膀的蝴蝶是小公司Viking Therapeutics，其公布GLP-1R/GIPR雙重激動劑VK2735在肥胖癥的2期中的積極結果后，7月25日禮諾股價應聲大跌，Viking盤中暴漲39%，截至日前市場恢復冷靜后，Viking市值仍較24日上漲了15%。

從已公布的數據來看，接受15mg劑量VK2735治療13周的患者體重減輕達14.7%（與基線相比），這一結果遠超Zepbound（替爾泊肽）的5.9%減重和Wegovy（司美格魯肽）的3.6%減重。與此同時，還有一家GLP-1玩家也在狙擊禮諾。

7月25日，羅氏公布其口服版GLP-1受體激動劑數據，能夠在四周內幫助沒有2型糖尿病的肥胖者體重減輕7.3%。

僅僅兩周時間，頭部GLP-1玩家上升趨勢受阻，未來該賽道在療效、減重時間、劑型等方面全面內卷，如當初的PD-1一樣，GLP-1的戰爭已經進入差異化、精細化、白熱化。

01、第一戰：適應癥擴展

MNC不會缺席肥胖市場，但在面對專利懸崖時傾向于將精力放在更具有高市場價值的管線上，同時也在差異化的應對一場長期的競爭。

部分MNC選擇暫避鋒芒，諾華表示將不會加入GLP-1 / GIP系列藥物的競爭。輝瑞目前正在測試三種新的減肥藥，其中一種使用新型非 GLP-1 減肥藥機制。

另一部分MNC正在適應癥和給藥方式上加碼：阿斯利康對GLP-1的定位是超越短期減肥，提供長期的體重管理，解決心臟代謝風險和器官保護；而羅氏花費27億美元押注在口服版GLP-1受體激動劑，并研究抗肌肉生長抑制素抗體與GLP-1的聯用在未來如何進一步發揮作用。

除了在大方向上與已獲批產品拉開距離，GLP-1的適應癥還有更多故事可以講。

揭示GLP-1的結構和功能的4位科學家之一的Daniel Drucker教授表示，GLP-1類藥物真正有趣的地方之一在于，除了控制血糖和體重外，它們似乎還能減少慢性代謝疾病的并發癥，例如心力衰竭、中風、脂肪肝等。禮諾兩家已經在探索除了降糖和減重兩大板塊的更多適應癥。

早已夯實糖尿病適應癥的禮來，將新適應癥的目光放在睡眠呼吸暫停、MASH以及動脈粥樣硬化性心血管疾病上。

而諾和諾德則公布了semaglutide治療腎臟疾病的研究結果，同時在MASH和AD領域也有相關研究。大廠們不斷延伸觸角，直到碰到GLP-1類藥物最重的墻壁——副作用以及停藥反跳。

已上市GLP-1常見的不良反應包括胃腸道反應，glp-1該類反應發生率高達40%以上，在慢性病的長期管理中患者可能會因為藥物的給藥周期和副反應而更換藥物。

真實世界數據顯示GLP-1的依從性挑戰主要集中在前12周、一年和兩年。一般來說，用戶適應了前12周帶來的副作用后，脫落的概率會大幅下降。使用Wegovy的用戶在2年后的依從性達到24%，依然具有挑戰的空間。

GLP-1除了從單靶點到雙靶點以療效留住患者以外，可能會變得更加長效，從利拉魯肽一天一次的到司美格魯肽一周一次，再到甘李藥業“兩周一次”的實驗推進，這一領域的長效劑型還有大量的空間可以期待。

停藥反跳現象則是整個減肥藥領域普遍面臨的挑戰，發表在《美國醫學會雜志》上的一項研究顯示，服用Zepbound 36周后轉而服用安慰劑的參與者，在隨后的52周內體重平均反彈了14.8%；而繼續使用Zepbound的參與者體重平均減輕了5.5%。

盡管目前司美格魯肽和替爾泊肽的“嘗鮮者”眾多，但隨著GLP-1類減重藥物的增多，最后能夠減少停藥反跳、降低副作用概率等會是GLP-1類藥物的關鍵競爭指標之一。

02、第二戰：產能天王山

以上數據顯示GLP-1類藥物想要不反跳，現階段則更需要長時間使用，根據諾和諾德公布的司美格魯肽Ⅲ期臨床數據，在不同群體中給藥68周效果更明顯，減重比例在10.6%—18.2%之間。司美格魯肽每周一次，加上注射劑需要搭配注射器使用，因此GLP-1類藥物突破臨床走入商業化階段后，如同當初的mRNA藥物一般，遭遇產能困境。

早在2023年，歐洲藥品管理局就已經表示Ozempic將面臨較長時間的供應短缺，這個現狀整整持續了一年之久。

2024年競爭更加激烈，FDA在中更新的藥品短缺數據庫顯示：禮來減肥藥Zepbound和糖尿病藥物Mounjaro的大部分劑量將在今年第二季度出現供應短缺；另外，諾和諾德也呈現了同樣的問題，部分劑量的減肥藥Wegovy和糖尿病藥物Ozempic也供不應求。

2023年11月，諾和諾德先后宣布擴建位于丹麥和法國的兩家工廠，投資總計約80億美元；今年1月，諾和諾德母公司收購了CDMO公司Catalent，獲得了該公司位于意大利、比利時和美國的灌裝工廠。有意思的是，此前Catalent曾是禮來的CDMO供應商，因此禮來也建議FDA發起對競爭對手的反壟斷調查。

2024年3月19日，諾和諾德中國稱將在天津投資約40億元用于無菌制劑擴建項目，包括預填充注射筆生產線及成品車間，諾和諾德正在全球建立廠房以增加司美格魯肽產能。

禮來多肽供應商Corden Pharma宣布9億歐（約70億元）擴產的新聞，狠狠的震驚了友商。不止于此，禮來還在合作的包括Polypeptide、Bachem、合全藥業等API領域CDMO玩家。

除此之外，禮來也在逐步擴大自身制造能力，自2020年以來，禮來已計劃投入超過160億美元在美國、愛爾蘭、和德國建立新的生產基地，擴大其替爾泊肽產能。

03、第三戰：仿制狙擊

其實不止“GLP-1雙雄”想要提升產能，仿制藥企業也想。

以中國和印度市場為例，司美格魯肽的核心專利都將于2026年到期，如果沒法延長專利期，全球仿制藥企業將瘋狂涌入。

印度許多藥企，如四大仿制藥巨頭太陽制藥、西普拉、瑞迪制藥和Lupin等，都已表示正在投入研發司美格魯肽。

國內方面，華東醫藥子公司中美華東曾向國家知識產權局遞交了司美格魯肽核心專利的無效申請。2022年9月，國家知識產權局宣告原研司美格魯肽GLP-1化合物專利被全部無效，原因是諾和諾德“未公開司美格魯肽核心化合物的實驗結果數據”。對此，諾和諾德提起專利訴訟，目前該專利處于行政訴訟二審階段。

隨后，有大量國內仿制藥企業開始陸續布局GLP-1。2024年4月，九源基因遞交了司美格魯肽生物類似藥的上市申請，成為國內首家報產該藥物的企業。其申報的適應癥為成人2型糖尿病患者的血糖控制。

當然，如果諾和諾德在專利訴訟中獲勝，九源基因的產品上市可能會受到阻礙，從而減輕對諾和諾德的競爭壓力。九源基因自己也承認了這一點，認為“除非法院最終決定該專利無效，否則‘吉優泰’無法在專利到期前商業化”。

除了九源基因（吉優泰），國產司美格魯肽進入（糖尿病適應癥）三期臨床階段的包括：華東醫藥、博唯生物、四環醫藥、珠海聯邦、麗珠集團、正大天晴、質肽生物、倍特藥業等。另外，還有石藥集團、齊魯制藥、特瑞藥業、翰宇藥業、華潤雙鶴的司美格魯肽屬于化學合成工藝（中國化藥注冊分類2.2類）。

有評論認為，當參與者激增時，便不得不面對研發和生產雙雙“內卷”的局面，這固然會激發企業研制更優的GLP-1產品，卻也讓企業失敗出局的風險變大。

04、第四戰：價格的天平

已有印度制藥公司表示，隨著新的藥物合成方法被開發出來，未來GLP-1藥物至少可能會降低一半成本，并可能最終使價格達到目前藥物售價的十分之一。

Nature 對此曾在首頁發表評論：中印出手，能打一折。

不管是新型GLP-1藥物的“圍追”，還是仿制藥企的“堵截”，都加劇了禮諾兩方的危機感。禮來針對GLP-1藥物推出一項商業儲蓄卡計劃,允許部分購買商業保險的人以25美元的價格購買一個月或三個月的處方藥。諾和諾德儲蓄卡最低只需要支付25美金，就能獲得3個月處方藥的降糖劑量。

兩家公司業務在2023年下半年有比較好的環比增長，也是跟儲蓄卡計劃有一定的關系。

政府機構也會對價格的天平施加壓力，2024年7月初美國總統拜登在《今日美國》上發表文章，要求諾和諾德、禮來必須降低以GLP-1為首的糖尿病藥物價格。

“如果這些藥物的價格沒有大幅降低，它們有可能使美國醫療保健系統破產”，拜登說。

當然，影響GLP-1最終售價的因素還包括上游包材和原料，前文提到禮來和諾和諾德通過各自的方式擴大產能，而在包材領域，長期和高人群會催生更龐大的市場。

據德邦證券醫藥模型測算，2030年全球胰島素端+GLP-1端注射筆需求量95.42億支，其中，GLP-1注射筆市場規模263.8億元。

隨著越來越多的GLP-1玩家涌入，相關產品的獲批和適應癥的拓展會越來越快，而價格會在多種因素的加持下不斷走低。供應鏈方向，僅注射筆的擴產也需要近10個月的準備期，后來者能否全副武裝，在GLP-1烽火連天的戰役中占據一席之地猶未可知。