文|氨基觀察

沉寂數十年后，我們終于迎來了慢性阻塞性肺病（COPD）領域的突破。

6月26日，Verona研發的PDE3/PDE4雙靶點抑制劑Ensifentrine，獲得FDA批準用于治療COPD。這是近20年來FDA批準的首款COPD新藥。

僅僅一周后，7月3日，賽諾菲和再生元宣布，度普利尤單抗獲歐洲藥品管理局（EMA）批準作為以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經聯合使用吸入性皮質類固醇（ICS）、長效β2受體激動劑（LABA）和長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）的患者。

作為業內公認的一塊難啃的骨頭，COPD領域的進展總是能收獲市場的高度關注。Ensifentrine和度普利尤單抗的先后獲批，意味著COPD領域正在步入一個充滿希望的新時代。

值得注意的是，這只是創新突破的序章。目前，COPD領域吸引了眾多入局者，海外包括阿斯利康/安進、羅氏、GSK等多家大藥企的管線處于后期臨床階段，三生國健、康諾亞、邁威生物等國內藥企也正加速追趕。

盡管這條道路上布滿了失敗的教訓，但COPD藥物市場大風已起，更多的突破或許還在路上。

01 全球第三大殺手

COPD是一種常見的慢性呼吸系統疾病。其會損害患者肺部并導致進行性肺功能下降，癥狀包括持續咳嗽和呼吸困難，不僅可能損害進行日常活動的能力，還可能導致焦慮、抑郁和睡眠障礙。

一篇基于COPD流行病學研究結果文獻綜述指出，按2019年，30-79歲人群的全球COPD患病率為10.3%，相當于全球30-79歲人群中有3.919億人患有COPD。同一年，COPD奪去了約323萬人的生命，使其成為全球第三大死因。

患者基數極大，目前FDA也已批準了約40種COPD藥物（多為吸入制劑），臨床應用最廣泛的是支氣管擴張劑（β2受體激動劑和膽堿能受體拮抗劑）和抗炎藥（糖皮質激素）。這些藥物雖有效果，但仍有大量臨床需求未滿足。

比如，雖然最高標準的三聯療法（LABA+LAMA+ICS）能夠顯著改善肺功能并減少急性加重的頻率，但仍有大約一半患者在接受三聯治療后出現COPD急性加重；此外，有調研數據顯示，大約56%的患者對維持治療感到不滿意。

造成這種情況原因有二，一是COPD的異質性，個體患者間存在巨大個體差異，使得治療復雜；二是傳統吸入制劑在預防COPD急性加重方面的局限性，需探索替代治療策略。

然而，由于COPD的發病機制較為復雜，至今尚未被完全闡明，有研究表明涉及炎癥反應、氧化應激/抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡及細胞衰老與凋亡等多個方面。這導致過去幾十年，COPD領域并未出現新機制的藥物。

慢性炎癥反應被認為是最重要的發病機理之一，目前研究較多的是由Th1通路介導的中性粒細胞增多和Th2通路介導的嗜酸性粒細胞增多。

其中，中性粒細胞炎癥是COPD的主要特征，早期針對COPD的生物制劑探索集中在這一方向，但均以失敗告終；另有20%至40%的COPD患者表現出嗜酸性粒細胞表型，且嗜酸性粒細胞與其COPD急性加重密切相關。

因此，抑制2型炎癥的發生發展成為目前治療COPD的熱門研發方向。在這一領域，度普利尤單抗率先點亮生物制劑治療COPD的希望。

02 度普利尤的破冰

在向COPD發起挑戰之前，賽諾菲已在特應性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、結節性癢疹、慢性自發性蕁麻疹等領域，充分探索了度普利尤單抗的治療潛力。

在這個過程中，賽諾菲也將度普利尤單抗打造成了抵抗2型炎癥反應的利器，征戰四方。

這得益于其獨特的“雙靶點”作用機制。

具體來說，在人體內，輔助T細胞分為Th1和Th2兩種，分別導致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應。起初，Ⅱ型免疫反應是幫助人體攻擊病原體，但當這種攻擊過于強烈時，就會出現不分敵我，統統攻擊的情況，過強的免疫反應使人體自身受到傷害。

在這一過程中，通風報信的IL-4與IL-13起到了很關鍵的作用。

IL-4會向輔助T細胞發信號，讓外周血和組織中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒細胞水平增高，使得機體出現過敏反應；IL-13則向B細胞和單核細胞發信號，調節炎癥和免疫反應。

如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節因子，便能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強的免疫反應。

巧合的是，IL-13和IL-4作為配體要和相應受體結合才能發揮功能，它們倆結合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說，IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。

那么事情就變得簡單了，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無從與受體結合，也就無法通風報信，Ⅱ型也就無法發生。

度普利尤單抗便是根據這一機制設計，并解鎖了多個自免適應癥。如今，其通過臨床數據，證明了阻斷IL-4/IL-13通路的機制在抑制2型炎癥參與的COPD中的治療作用，并順利成為了COPD領域的生物制劑破冰者。

7月3日，度普利尤單抗獲得EMA批準作為以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經聯合使用ICS、LABA和LAMA的患者。

度普利尤單抗的獲批是基于BOREAS研究和NOTUS研究的積極結果。在BOREAS研究中，度普利尤單抗組患者的COPD急性加重發生率相比安慰劑組降低了30%；在NOTUS研究中，度普利尤單抗組患者的COPD急性加重發生率相比安慰劑組降低了34%。

安全性方面，在這兩項研究中，度普利尤單抗組與安慰劑組的患者不良事件發生率均較為相似，比如NOTUS研究中，度普利尤單抗組為66.7%，安慰劑組為65.9%。

成功獲批上市，也意味著其為COPD末線患者，帶來了新的希望。

目前，度普利尤單抗也正在申請美國上市。此前FDA要求其對度普利尤單抗在III期BOREAS研究和III期NOTUS研究中的療效數據進行額外分析，因此，PDUFA日期由原定的2024年6月27日被推遲到 2024年9月27日。

03 更多的突破

在度普利尤單抗之前，COPD領域已經迎來了新的突破。

6月26日，Verona研發的PDE3/PDE4雙靶點抑制劑Ensifentrine，獲得FDA批準用于治療COPD。這是近20年來FDA批準的首款COPD新藥。

COPD最為典型的特征是氣道炎癥和氣流受限，因此，藥物開發者們首先想到的開發策略正是抑制炎癥反應并舒張氣道平滑肌（即擴張支氣管）。Ensifentrine的作用機制便是通過抑制PDE3、PDE4，來起到支氣管擴張和抗炎雙重作用。

具體來說，PDE3能夠調節氣道平滑肌中的cAMP和cGMP，從而調節支氣管張力；PDE4則調節cAMP并參與炎癥細胞活化和遷移，從而調節炎癥反應和免疫細胞的活化。因此，抑制PDE3使得氣道平滑肌松弛，抑制PDE4則具有抗炎作用。

盡管PDE抑制劑在COPD治療中已有應用，但目前市面上可用的抑制劑均為口服制劑，Ensifentrine作為霧化吸入制劑，能避免胃腸道等副作用。

此前，Ensifentrine開展的兩項III期臨床試驗均達到主要終點，對不同治療背景的COPD患者均有不錯的治療效果，可顯著改善其肺功能并降低疾病惡化率和發作風險；同時，Ensifentrine不存在ICS和LAMA/LABA的副作用。

這意味著，作為COPD領域全新機制的藥物，Ensifentrine的核心意義，或許在于其在原有的3種傳統機制的基礎上帶來額外的臨床獲益，而非擊敗傳統療法做替代療法。

而在生物制劑領域，更多的突破還在路上。如下圖所示，當前海外還有6款生物制劑、15項后期臨床正在推進之中。

其中，TSLP靶點藥物的研發備受期待。TSLP（胸腺基質淋巴細胞生成素）是多種疾病中誘導2型炎癥的關鍵上游細胞因子，已被證實與多種過敏性及慢性炎癥疾病有關。

安進與阿斯利康研發的TSLP單抗Tezepelumab是全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗，其針對重癥哮喘適應癥有著十分優異的療效，將患者急發作率降低了56%，2023年全球銷售額達5.67億美元。

Tezepelumab針對COPD適應癥已進行至II期臨床階段，目前已有II期數據讀出。COURSE研究顯示，其對血嗜酸性粒細胞計數(BEC)≥150 cells/μL的患者顯現出更積極的療效，比如在BEC≥150個細胞/μL的患者中，Tezepelumab組患者的COPD中度或重度加重率相比安慰劑組降低了37%，在BEC≥150個細胞/μL的患者中，這一數值則為46%，但其對BEC<150 cells/μL的患者療效不佳。

也正因此，Tezepelumab被視為當前治療COPD療效最佳的生物藥，但受限于體內嗜酸性粒細胞濃度。

國內包括麥濟生物、恒瑞醫藥、康諾亞、正大天晴等多家藥企，已經入局TSLP單抗的研發競賽。其中，麥濟生物進度最快，處于臨床I期。

除此之外，度普利尤單抗率先突破的IL-4Rα靶點領域，也有諸多后來者跟進。其中，三生國健的SSGJ-611進度最快，處于II期臨床階段；Apogee則主打長效，在頭對頭臨床前試驗中，已經證明，APG808在抑制IL-4Rα信號傳導方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。

此外，根據臨床前研究，APG808可以每六周或每兩個月維持給藥一次，而第一代IL-4Rα抗體每兩周給藥一次。

盡管仍充滿著不確定性，但隨著諸多臨床管線的持續推進，或許會為COPD領域帶來更多的突破。

COPD結束沉寂時代，競爭愈演愈烈，最終的贏家將是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企，同時也將是那些能夠從治療中獲得實質性改善的患者。