文｜經緯創投
最近，在“減肥神藥”司美格魯肽之后，一款新的降糖藥“替爾泊肽”，逐漸吸引了大眾的目光。據稱這款新藥的減重效果更好，有臨床研究稱該藥72周平均減重48斤。
過去兩年中，司美格魯肽非常火爆，它是馬斯克減肥的秘密法寶，也被英國前首相約翰遜，以及眾多明星、網紅在各類社交媒體上“帶貨”，以至于被美國FDA列為緊缺藥品名單。
但新晉“減肥神藥”替爾泊肽，有可能改變這一局面。替爾泊肽背后是另一家藥企巨頭禮來，相比于單靶點的司美格魯肽，禮來直接采用了更近一步的雙靶點（GLP-1R/GIPR）。
而加速開發替爾泊肽的決定，也改變了禮來的命運。替爾泊肽用于治療2型糖尿病的版本Mounjaro和減肥藥版本Zepbound分別于2022年和2023年在美上市。去年這兩款產品共創造營收50多億美元，并有望與競爭對手諾和諾德具有類似效果的藥物司美格魯肽一起，躋身史上最暢銷藥品之列。禮來的估值也隨之大漲，接近8500億美元，成為全球市值最高的藥企。
一個月前，禮來中國宣布替爾泊肽注射液，獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，入華指日可待。今天這篇文章，我們就來關注一下這款“新晉減肥神藥”，看看它與司美格魯肽相比，效果如何？禮來在今年有著150%的漲幅，而如果從2023年開始計算的話，漲幅高達250%，在研發替爾泊肽背后，禮來做了哪些改變？Enjoy：
1、司美格魯肽和替爾泊肽，誰減重更強？
與司美格魯肽這樣的單靶點GLP-1激動劑藥物相比，替爾泊肽可以同時激動GLP-1和GIP受體，理論上能更好地控制血糖和體重。在臨床試驗中，得出了目前GLP-1類藥物非頭對頭臨床中，療效最優的減重數據。
替爾泊肽的雙靶點作用機制
根據一項針對替爾泊肽的臨床研究發現，不同劑量（5mg、10mg、15mg）的替爾泊肽均可顯著、持續地減輕肥胖患者體重，最高劑量組72周平均減重48斤。該研究于2022年6月4日，由耶魯大學醫學院的研究人員發表在《新英格蘭醫學雜志》上。
而根據針對司美格魯肽，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）公布過STEP 3a期臨床試驗結果，該項目涉及4500例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者，在68周內平均體重減輕17%（16.8kg），試驗顯示安全且耐受性良好。
當然，更精準的對比是做二者的頭對頭臨床試驗。這個實驗正在進行中，預計將于2024年底結束。
如果用更科學的說法來說，首先從靶點角度來看，司美格魯肽是單靶點，就是GLP-1，GLP-1是在進食后由小腸分泌的一種神經內分泌激素，具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用，并延緩胃排空、增加飽腹感并減少食物攝入。
而替爾泊肽的雙靶點，在于加了GIP，GIP是由42個氨基酸組成的多肽，通過GIP受體（GIPR）發揮其作用，GIPR表達廣泛，表達部位包括但不限于胰、胃、骨、小腸、脂肪組織、肺和中樞神經系統的多個區域，GIP最明確的作用是在胰腺中，以葡萄糖依賴方式促進胰島素分泌，同時它還能調節葡萄糖濃度依賴，不會讓血糖降得太低。因為如果先是高血糖，在用了大劑量之后可能會變成低血糖，但GIP不會導致低血糖。
研究發現GIP和GLP-1有相互協同的作用，這就令雙靶點的替爾泊肽更為有效。
在未來，以GLP-1為中心，還會有各種各樣的變種出現。比如同樣是GLP-1，可能某家是改動了第8位氨基酸，還是第26位的、第34位的，是置換氨基酸，還是加了某條蛋白鏈，不同組合出來的效果是不一樣的。以及禮來還在研究更新的三靶點，已經有不錯的臨床數據，Retatrutide（雷塔魯肽，或譯為瑞他魯肽），三個靶點是GLP-1/GIP/Glucagon。
其次，從副作用角度來看，替爾泊肽的主要不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉等等，與司美格魯肽類似。但有些使用者稱其副作用相對嚴重一些，可能是因為替爾泊肽的起始劑量就偏大。
但相比于以往減肥藥物更為嚴重的副作用，GLP-1類藥物相對小很多。比如曾經很流行的腸胃脂肪阻斷劑，例如非常有名的奧利司他，通過抑制胃腸道的脂肪酶，阻止甘油三酯分解，減少人體吸收食物中的脂肪，直接排到體外。奧利司他會給生活帶來諸多不便，由于脂肪不消化，甘油三酯會被直接排泄出去，而人體的括約肌是控制不住這種油類物質，所以會“無法自控的肛門排油”，因此需要墊紙尿褲，否則……
再比如神經類藥物，通過刺激交感神經來抑制食欲，其副作用也很大。比如芬特明和芬氟拉明組成的減肥藥“芬芬”曾經風靡全球，直到有將近三分之一的人出現了心臟瓣膜損傷，甚至有不少死亡案例，最終被勒令退市。還有安非拉酮，是一種食欲抑制劑，讓你產生飽食感而控制食欲，但它同時是一類管制精神藥物，具有成癮性。相比之下，GLP-1類“減肥神藥”的副作用，可以說非常“輕”了。
GLP-1類藥物的減肥原理：GLP-1由回腸中的內分泌細胞產生，有助于控制食欲和飽腹感。司美格魯肽可以模仿 GLP-1 的作用，減緩胃排空，通過中樞抑制食欲，降低血糖，以達到顯著減重的效果
2、在研發替爾泊肽背后，禮來做了哪些改變？
要想成功研發一款具有革命性的藥物，背后需要做出很多改變。
在2017年，禮來正陷入專利失利和藥物研發失敗的低谷。曾被禮來寄予厚望的一種實驗性阿爾茨海默病藥物，三期試驗失敗，以及之前幾款治療心臟病、精神分裂癥、抑郁癥的試驗性藥物，在規模龐大且花費不菲的臨床試驗中接連觸礁，給禮來帶來了很大的打擊。
隨后，禮來將對未來的賭注，押在了糖尿病療法上。一個世紀以前，禮來從多倫多大學獲得專利許可，繼而成為第一家銷售胰島素的公司。2017年，禮來開始大幅投資于一個前景廣闊的新類別：胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），因為研究人員逐漸意識到的，此類藥物還可以通過抑制食欲來幫助人們減重。
但當時這是一個“首先要革自己命”的決定。因為如果替爾泊肽成功，那勢必會蠶食禮來旗下另一款糖尿病藥物Trulicity的市場份額，該藥在當時的銷售額相當可觀。
更復雜的是，這還涉及到對整個公司策略層面的變革。以往，禮來一心只想保護能給它帶來巨大利潤的現有藥品專營權，在專利保護期結束前盡量把銷售額做大，然后用那些與迭代對象并無太大差別的新產品，去進一步刺激銷售。然而要想創新，禮來需要放棄這些做法。
這樣的痛苦禮來必須忍受，CEO戴文睿下定決心，這是一場不能輸的競賽。因為競爭對手諾和諾德，已經搶占先機。當時諾和諾德的糖尿病藥物諾和泰（司美格魯肽的藥品名）已然上市，針對其主要成分的減重臨床測試正在進行中。如果司美格魯肽大獲成功，而禮來手里只有舊藥物，那么后果不堪設想。
在美國的藥品領域，先發優勢非常重要。要理解這一點，我們不得不簡單描述一下美國的藥品政策。美國是全球唯一一個藥物自由定價的國家，藥企自由定價不受政府干預，目的是為了保護醫藥行業的創新，只有讓創新者得到最大的獎勵，才能有更優秀的人才去發明新藥。
但是從患者端考慮，為了防止創新藥物的標價過高，則設計了美國獨有的PBM藥品福利管理機構，這是美國醫藥返利體系的核心環節。PBM通過與藥廠的協商議價，確定藥物標價和返款比例，這些返款會在一定程度上降低患者和保險公司支付的實際金額，雖然藥物標價依然很高。
例如，根據KFF針對司美格魯肽和替爾泊肽，每月按療程注射并維持的治療費用測算，司美格魯肽（降糖藥Ozempic）與口服司美格魯肽（Rybelsus）標價均為936美元/月，司美格魯肽（減肥藥Wegovy）標價為1349美元/月，替爾泊肽（Mounjaro）標價為1023美元/月，兩種藥品（4個劑型）在美標價顯著高于其他國家，價格差異約5~10倍。
雖然標價很高，但這4款核心GLP-1藥物的返點比例高達48-79%，這就是與PBM公司談判的結果。其中，禮來的替爾泊肽返點比例最高，高達79%，主要原因就在于其晚于司美格魯肽上市，適應癥先布局糖尿病后布局減重，與眾多糖尿病治療藥物形成激烈競爭，因此采取高標價但高返點比例的策略搶占市場。
相反，司美格魯肽由于上市較早、療效不錯，已充分搶占市場份額，其Ozempic返點比例略低于替爾泊肽（69%）；同時，口服司美格魯肽Rybelsus由于用藥便捷性大幅提升，市場需求旺盛，返點比例進一步下降（64%），但依然要比減重適應癥劑型Wegovy高很多（48%）。
為了加快研發速度，禮來拋棄了一些慣常做法，比如等待好幾個委員會審批后再推進藥物開發。以前，禮來在推進一種前景看好的候選藥物時，每一次建議都要接受一個又一個內部委員會的反復審核。每推進一步，都要反復評估之前的決定。據禮來的一位研發高管在接受WSJ采訪時說，這些委員會原本是為了確保審核過程縝密無誤，但現實中卻成了一道關卡，將那些大膽的想法排擠了出去。
以及無視那些反對的聲音，有些人認為替爾泊肽會與一款已經很暢銷的產品形成競爭之勢，而這款產品利潤豐厚，且還剩數年才過專利保護期。
最終，替爾泊肽比原計劃提前兩年在藥房上架。禮來CEO戴文睿甚至直言：“我非常肯定，在我職業生涯的后期階段，我再也不會研究比替爾泊肽還重要的藥物了，我為此深感自豪。”
對于像替爾泊肽這樣的藥物來說，擴展適應癥的過程，就是一款藥物獲得更大發展空間的過程。一般來說，如果能將適應癥從治療糖尿病，擴展到減重領域，成為“減肥神藥”，就意味著大大擴展了市場空間，諾和諾德和禮來都是基于這個邏輯而獲得了市值暴漲。禮來甚至在與沃爾瑪接洽，以期讓消費者可以在沃爾瑪藥房，憑處方購買GLP-1藥物。
“我們每做一個項目，都會看看競爭對手做了什么，看看誰做得最快，然后制定一個更快的目標。”禮來首席科學及醫療官丹尼爾·斯科夫隆斯基在接受WSJ采訪時說，“速度成為了激勵我們的頭號因素，但做到這一點很難，因為它涉及企業文化的轉變。”
2021年，諾和諾德帶著司美格魯肽，打響了GLP-1入華的第一槍。而在6月25日，諾和諾德剛剛獲批了司美格魯肽用于超重和肥胖癥患者，正式打開減肥適應癥。
而2023年，在尚未獲批減肥適應癥的情況下（指在政策上，該藥還不能用于減肥），諾和諾德在大中華地區的每周注射劑銷售額就實現翻番，達到了6.98億美元。在獲批了減重適應癥之后，想必還會有更高的銷售增長，這也使諾和諾德的股價創了新高。
至此，司美格魯肽已經很好地向市場講述了一個，如何用減肥藥打開百億市場的故事。
而一個月前，禮來的替爾泊肽獲批上市，批準了糖尿病適應癥，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖，減重適應癥仍在等待批準中，這是諾和諾德司美格魯肽走過的道路。
預計很快，占據了GLP-1約90%市場份額的兩款“減肥神藥”，終將狹路相逢。失去了先發優勢的替爾泊肽，作為“升級版”減肥神藥，能否在中國市場打破司美格魯肽的霸主地位，拭目以待。
References
1、WSJ：The ‘King Kong’ of Weight-Loss Drugs Is Coming
2、WSJ：Lilly’s Weight-Loss Drug Is a Huge Hit. Its CEO Wants to Replace It ASAP.
3、中郵證券：GLP-1RA開啟降糖減重治療新周期，創新驅動引領全產業鏈高景氣發展
4、國海證券：減重藥深度報告：GLP-1為最熱靶點，滲透率和適應癥空間廣闊
5、天風證券：多肽藥物及產業鏈－推陳出新，未來可期
6、民生證券：GLP－1藥物蓬勃發展，產業鏈機遇全景梳理