文｜氨基觀察

大藥廠的成功秘訣往往在于積極的并購策略。

然而，并購的另一面也意味著大藥企必須承擔相應的所有風險。畢竟，在大多數情況下，創新藥物的研發總是充滿失敗的可能。

吉利德便是這樣一個例子。隨著公司相繼放棄了Magrolimab在血液瘤和實體瘤上的適應癥研究，其在CD47領域的49億美元投資已經付之東流。

“Magrolimab研究的終止是基于對實體瘤和血液系統惡性腫瘤中所有可用的安全性和有效性數據進行的嚴格審查，”吉利德的發言人對海外媒體表示。

顯然，Magrolimab在安全性和有效性方面的表現未能達到預期，導致了這一失利。不過，具體的數據細節尚未公開。

在2024年的歐洲血液學協會（EHA）會議上，這一問題的答案終于揭曉。根據吉利德公布的Magrolimab用于治療高危骨髓增生異常綜合征患者的3期研究數據：

Magrolimab不僅未能展現療效，研究結果還表明它可能對未經治療的患者構成風險。

這表明，Magrolimab遭遇了一場徹底的失敗。

/ 01 / 一場全面的潰敗

首先，在療效終點方面，Magrolimab并未展現出任何優勢，反而處于劣勢。

具體來看，與安慰劑+AZA組相比，Magrolimab聯合化療方案在降低死亡風險方面似乎增加了20.3%：接受研究性治療的患者的中位生存期為15.9個月，而安慰劑+AZA組為18.6個月。當然，這一結果在統計學上并不顯著，p值為0.13。

在試驗的另一個主要終點——完全緩解率（CRR）方面，接受Magrolimab聯合化療方案的患者CRR在數值上較低，為21.3%，而安慰劑+AZA組為23.6%。這表明，在緩解效果上，安慰劑組的表現更佳。

此外，在客觀響應率（ORR）方面，Magrolimab聯合化療方案也較低，為53.7%，而安慰劑+AZA組達到了58.7%。

盡管在療效方面未見明顯益處，Magrolimab聯合化療方案的安全性問題卻更為突出。

總體而言，在Magrolimab組的263名患者中，有76.4%經歷了與研究藥物相關的3級或以上不良事件，而對照組的264名患者中，有56.4%經歷了相關不良事件。

3級及以上不良事件（Magrolimab + AZA與安慰劑+AZA），主要是以血液毒性為主，包括中性粒細胞減少癥（44.5%對40.9%）、貧血（42.6%對21.2%）、血小板減少癥（40.3%對33.3%）和發熱性中性粒細胞減少癥（22.8%對18.9%）。

雖然適合移植的患者不平衡和在招募期間部分臨床暫停等混雜因素可能限制了數據的解釋，但這些數據仍凸顯了Magrolimab的落寞。

/ 02 / 過于樂觀的代價

Magrolimab無疑給吉利德上了一課：在腫瘤領域，過于樂觀可能會付出代價。

在高風險骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）領域，Magrolimab的遭遇便是一個例證。

HR-MDS患者長期生存率較差，且面臨很高的急性髓系白血病進展風險。作為HR-MDS的標準治療，阿扎胞苷存在緩解率低和生存期短的問題：完全緩解率小于20%，總生存期小于2年。

這促使市場迫切需要新療法的出現。正是在這種背景下，Magrolimab走進了人們的視野。1b期研究（n=95）顯示，其在HR-MDS中的客觀緩解率達到91%。

除了展現出有希望的療效，Magrolimab的安全性看起來也是可以接受的，盡管存在較大的血液毒性副作用，但似乎可以通過劑量引導來緩解靶向性貧血。

因此，Magrolimab的1b期研究產生了兩個深遠的影響：

其一，Magrolimab臨床大提速，基于1b期研究開展了3期研究，以確認這些結果。

其二，點燃了CD47賽道的研發熱潮。在數據結果公布后，吉利德科學擲下重金，以49億美元的價格，收購了Magrolimab研發藥企ForthSeven。

然而，目前來看，吉利德的這49億美元投資似乎已經付之東流。鑒于Magrolimab糟糕的3期數據，吉利德已經放棄了Magrolimab。

根據2024年一季度財報，吉利德已經將關于CD47單抗Magrolimab的6項實體瘤臨床研究全部剔除。

考慮到今年2月份Magrolimab的血液瘤臨床研究已經被全部終止，這也標志著吉利德在這一領域的徹底“認輸”。

/ 03 / 給后來者的警示

吉利德的遭遇，無疑會給CD47領域的后來者帶來警示。

需要明確的是，Magrolimab的出局并不意味著CD47靶點的終結。盡管CD47靶點因紅細胞與藥物的親和力過高導致血液毒性問題而難以成藥，但Magrolimab的失敗只是表明了在IgG4抗體上去除Fc端ADCC效應這一策略的局限性，并不能全面解決CD47抗體的血液毒性問題。

就未來而言，CD47藥物的研發將持續進行。目前，對于CD47的探索，仍擁有較多路徑，例如減少CD47藥物與紅細胞結合的策略，以降低潛在副作用；同時，也在尋求放棄CD47抗體的直接殺傷作用，轉而探索新的作用機制。此外，雙特異性抗體的開發和聯合用藥策略也在積極研究之中。

對跟進的研究團隊而言，Magrolimab仍然提供了重要參考。

首要的是，在臨床層面需精益求精。正如上文所說，前期研究中患者選擇的不平衡及臨床暫停等因素，或導致了Magrolimab數據偏倚，凸顯了臨床設計嚴謹性的重要性。

再者，應持審慎樂觀態度。初期積極數據雖鼓舞人心，但放大樣本后的效果未必同樣樂觀。Magrolimab即為前車之鑒，初期的過度樂觀導致后續進程加速，預期膨脹，最終形成落差。因此，新藥研發初期即便數據向好，也應慎重考慮擴大試驗規模，全面評估藥物潛力與風險。

總結而言，Magrolimab的經驗告誡我們，在藥物研發征途上，既要有探索未知的勇氣，也要有穩扎穩打的實踐，不斷從失敗中汲取經驗，穩步推動科研前進的步伐。