文|氨基觀察

在創新藥競技場上，每一顆新星的升起都伴隨著無盡的期待與未知的挑戰。

KN046，一度被視為潛力無限的雙抗新星，最終卻遺憾地映射出創新藥研發的曲折與艱難。

圍繞著KN046，我們可以看到，起初康寧杰瑞的樂觀預測未能抵擋住后來的數次變故與挑戰。從錯判監管風向導致的上市預期屢次延后，每一次延期都是對市場耐心與信心的雙重考驗；更深層次的，公司在經營治理及市場溝通中的瑕疵，如同暗流涌動，一步步侵蝕著外界的信任基石。

如今，胰腺癌這一適應癥的探索，本被視作KN046證明自身價值的關鍵戰役，最終卻黯然墜落，留下了外界對公司項目決策與臨床策略的沉重問號。

雖然KN046仍有反轉機會，但其故事無疑已經是科研與現實碰撞的縮影，也是對所有創新藥企的一記警鐘：

在追求科學突破的同時，需要時刻記得保持速度與審慎并行，洞察復雜的外部環境變化，以及在資本市場中保持透明與信任。

當然，更重要的是從失敗中汲取經驗教訓。在每一次的失敗中，或許隱藏著下一次更接近成功的關鍵。

/ 01 / 不斷延后的預期

回顧KN046墜落的歷程，很核心的一個原因在于，康寧杰瑞錯判了形勢：監管的預期，以及臨床格局變化對臨床進度的影響。

KN046進展最快的適應癥，是一線治療肺鱗癌。2020年8月，公司啟動了針對該適應癥的ENREACH-LUNG-01研究，以PFS與OS作為雙主要終點。

在公司原本的設想中，預計能夠使用PFS證據啟動滾動申報，后續補充OS證據。但計劃趕不上變化，自PD-(L)1藥物獲批，1L NSCLC患者可選擇藥物增多，OS顯著延長，造成CDE對于新藥審批要求趨嚴。

從監管角度看，肺癌領域獲批的PD-1單抗較多，急迫、未滿足的臨床需求較低，因此需要有金標準OS數據來支持上市申請。在整體雙抗研發上，CDE希望看到更多雙抗相較單抗的臨床獲益，這進一步加劇了研發的難度與不確定性。

這也造成了，KN046上市節奏的延后。2022年3月份，ENREACH-LUNG-01研究第一次期中分析，達到了無進展生存期的終點，但需要等待OS數據的讀出。

公司預期，該數據將在2023年上半年讀出。遺憾的是，公司又一次錯判了形勢。

因為KN046-301實驗中對照組患者，在完成治療后又接受了其他包括PD-(L)1或ADC療法的治療，造成OS延長，并最終造成試驗組和對照組之間顯著性統計學差異無法被觀察到。

2023年5月18日，康寧杰瑞更新近期管線進展，并表示KN046聯合化療1LSqNSCLC數據讀出將延遲至2023年底（原為2季度），BLA將延遲至2024年1季度（原為2023年3季度）。

不過，到目前為止，ENREACH-LUNG-01研究的OS數據仍未讀出。持續拖延的節奏，在某種程度上影響了市場的信心。

KN046的經歷，提醒著藥企，即使擁有前沿的科學理念和技術，若未能準確預估監管標準的提升和市場環境的變化，也可能導致項目延期甚至影響整體戰略部署。

/ 02 / 偶然還是必然

在樂觀者看來，這并不影響大局，因為1L sqNSCLC僅占了KN046峰值的10-15%。KN046最核心的看點，在于1L胰腺癌以及PD-1經治肺癌的臨床推進。

上述兩項適應癥都是出了名的臨床需求迫切，并沒有過于有效的治療手段，而KN046的早期臨床則展現了極為亮眼的數據。

的確，若KN046能夠突圍，仍將會成為十億美元分子。但遺憾的是，KN046又讓人失望了。

隨著胰腺癌適應癥的敗北，市場開始質疑，管理層對于KN046是不是過于樂觀，從而造成了當下的落差。

的確，腫瘤創新藥研發不易，尤其是胰腺癌，被稱為癌癥之王。

今年2月份，FDA批準了近10年唯一一款胰腺癌一線療法：Onivyde作為名為Nalirifox的多藥組合的一部分，用于治療新診斷的轉移性胰腺癌患者。

盡管Onivyde的數據看起來并不出色。在NAPOLI3試驗中，該療法組合與傳統化療相比，將死亡風險降低了16%。

對于大多數癌癥療法來說，將死亡風險降低到20%以下，通常被認為是沒有意義的。但就治療胰腺癌來說，16%的改善具有統計學意義，足以贏得FDA的批準。

是的，胰腺癌新藥的研發實在是過于困難。雖然當前免疫療法被視為攻克胰腺癌的機會，但大部分藥物的探索都以失敗告終。

例如，K藥等明星PD-1治療胰腺癌臨床試驗基本全部失敗，國產的PD-1/L1單抗或者雙抗也并未布局胰腺癌，全球范圍內僅有部分早期聯合用藥的探索試驗仍在進行。

這背后，一大核心原因在于，胰腺癌復雜的微環境和異質性導致了免疫檢查點抑制劑難以發揮較大作用。

事實上，不僅是PD-1，包括CTLA-4抑制劑在胰腺癌領域也遭遇了困境，沒能做出較好的效果。當然，這并不意味著免疫檢查點抑制劑難以攻克胰腺癌。通過特殊的方式，或許能夠帶來改變。

例如，對于難治性轉移性胰腺癌的治療，百時美施貴寶探索了立體定向放射治療（SBRT），證實了納武利尤單抗和伊匹木單抗的SBRT方式能夠給患者帶來更好的治療效果。

但是，這也只有潛在價值的作用，因為SBRT的具體機制尚不清楚，需要進一步深入研究。

也正因此，在胰腺癌領域，免疫檢查點抑制劑基本沒有突破。在這種背景下，將PD-1、CTLA-4組合在一起的雙抗KN046，能否挑戰成功顯然存在諸多未知與風險。

雖然基于II期KN046-IST-04研究的結果來看，預期較高：31例初治患者，45.2%ORR。但很顯然，在海外諸多探索的面前，這是偶然還是必然，顯然要多些疑慮。

隨著臨床的推進，入組樣本數量的增多，目前來看，這不過是“偶然”而已。

擴大樣本量和后續臨床階段往往更能檢驗藥物的真實療效，確保從偶然性走向必然性的科學驗證。

這同樣提醒著藥企，在追求科學突破的同時，需保持理性視角，早期臨床試驗的積極信號應謹慎解讀，避免過早樂觀；同時，還要綜合考量整體研發策略，避免過度樂觀所帶來的潛在危機。

/ 03 / 研發之外的教訓

對于創新藥行業來說，KN046的失利，不僅僅有創新藥研發的教訓，還有公司經營層面的教訓。KN046給市場帶來了較高的預期，但“閃崩”卻經常出現。

2023年5月18日，康寧杰瑞股價午后閃崩，跌幅一度超過20%。下跌的原因在于，正是上文提及的，ENREACH-LUNG-01研究延后。只是，不管是在何線下場合公布相應的消息，以及回應KN046進展而推出的電話會議，都是小范圍交流。

也就是說，公司通過開小灶的方式，造成了股價的莫名大跌。這樣的情形，在半年后再次出現。

11月14日開盤后，康寧杰瑞股價閃崩，半小時內資金出逃規模近2億港元，一小時內股價放量暴跌達30%。

當時有投資者猜測， KN046的胰腺癌適應癥，“揭盲數據失敗，并且又提前泄露給了機構。”

在當天中午收市后，公司也希望通過發布公告的方式進行辟謠。不過，在這份具有法律效應的公告，康寧杰瑞表述相對含蓄：

其并不知悉任何有關股份價格近期出現波動的原因或任何須作披露以避免公司證券出現虛假市場的資料。

當天收盤后公司發布公告表示，KN046-303的IDMC于11月14日召開會議，并于盤后告知公司，截至8月31日的期中分析并無發現新增安全性信號，并建議繼續進行OS數據搜集。

也就是說，KN046胰腺癌適應癥的研發，也延期了。

康寧杰瑞的持續閃崩，也一度引發了市場的信任危機。這也提醒我們，市場的信任危機往往源于對企業透明度的擔憂。因此，企業需要加強與投資者的溝通，提高信息披露的質量和頻率，以重建市場信心。

當然，好的一點是，此次臨床失利的消息，康寧杰瑞成功補上了“漏洞”，沒有出現搶跑的情形。

/ 04 / 總結

客觀來看，一款創新藥的研發失敗是兵家常事，特別是在國內藥企開始擺脫模仿（me too）策略，探索原創性研究之后。在這個過程中，失敗更是不可避免的，這也是看作是創新的一部分。

對于市場來說，只有正視乃至鼓勵失敗的大環境下，創新藥發展才會更加繁榮。因為在每一次成功與失敗背后，傾注的同樣是所有科研人員、企業、投資機構的巨大心血、精力和資本，市場需要相對合理、客觀地評價創新藥的科學與商業價值。

而對于藥企來說，重要的是要從失敗中學習。每一次研發失敗都為藥企提供了寶貴的數據和經驗，可以幫助其更好地理解藥物作用機制、疾病特性以及臨床試驗設計。

這也要求，創新者專注研發創新，不追逐熱點，冷靜理性地看待這個過程中的寂寞孤獨，以及階段性成果不顯著、失敗時，產業界、資本界的質疑。

對于免疫療法如何打敗胰腺癌的問題，我們還沒有標準答案，但從失敗中汲取前進的力量，驅動著藥企不斷探索。