文|動脈網
“很難想象一款藥會在市場上賣到斷貨。”一位從業者感嘆到，過去一段時間里，諾和諾德和禮來的GLP-1減肥藥已經很難從各類終端買到。這在全球制藥史上，也是極罕見的事。
作為一類兼具醫療和消費屬性的產品，GLP-1減肥藥可謂醫藥商業史上的明珠。眼下，肥胖已然成為人們的心病。很多人都有與肥胖長期作斗爭的歷史，或者節食減肥，或者吃藥減肥，而體重下降幅度最多3%~5%，效果也不能持久。現階段，我國作為肥胖大國，有超1億人身體質量指數（BMI）大于30。而諾和諾德的減肥神藥司美格魯肽和禮來的替爾泊肽，都經過嚴格的臨床試驗，表明可能減重超過15%，一經上市便受熱捧，可想而知。
此外，GLP-1減肥藥天然具有很強的用戶粘性。肥胖具有明顯的慢性疾病特征，需要長期藥物干預，才能維持減重的效果。諾和諾德和禮來的臨床研究都表明，一旦在用藥20周后停藥，體重會明顯反彈。
在醫藥創投圈，GLP-1及多肽相關的投資機會瞬間成為熱門標的。據動脈橙數據庫統計，自2022年司美格魯肽的減肥適應癥獲批以來，國內一級市場上的多肽藥物投資熱度驟增，累積近百億資金涌入這個賽道，推動GLP-1相關管線開發之爭迅速進入白熱化的同時，更帶火了整個產業鏈，人們紛紛嘗試用藥物偶聯、AI制藥、合成生物學等最熱門的前沿技術，來突破多肽制藥的技術和產業瓶頸，試圖彎道超車。
不過，盡管投融資端熱度很高，GLP-1和多肽產業端卻多少有些四顧茫然。除了嘗試從GLP-1相關藥物中分一杯羹，也有人探索新的適應癥、甚至靶點，但結果都不盡人意。那么，除了親手將GLP-1藥物送上神壇的原研藥企，誰還能賺到GLP-1的錢？
國內不能多肽藥物領域融資事件 數據來源：動脈橙數據庫
短期內，GLP-1很難被超越
早在GLP-1藥物大火之前，全球多肽藥物的創新就已經開始發力。數據顯示，2015年至2021年間，由于FDA持續加碼對多肽藥物創新的鼓勵，共有18款多肽新藥相繼獲批上市上市，適應癥領域覆蓋代謝疾病、心血管疾病、腫瘤等多種高發疾病。
不過，大多數多肽藥物都屬于體量不大的小眾品類，多肽藥物被大眾和垂直領域之外的從業者關注，正是由于GLP-1這個單一明星靶點的亮眼表現。一方面，GLP-1藥物的迭代速度非常之快，從利拉魯肽到度拉糖肽，再到司美格魯肽、替爾泊肽，GLP-1藥物很快完成了用藥周期、藥物劑型、適應癥領域的升級，成為更廣闊領域的常規藥物。
另一方面，GLP-1藥物表現出了驚人的商業價值。2023年，諾和諾德旗下3款司美格魯肽賣出212億美元，占全部營收2/3，營收增長速度比腫瘤重磅藥物PD-1更快。同年，剛剛上市的替爾泊肽賣出50億美元，2024年至今，替爾泊肽完成銷售額30億美元，全年可能銷售百億美元，甚至走出比司美格魯肽更亮眼的增長曲線。
“但如果排除GLP-1藥物的影響，全球多肽藥物的增長速度并不快。“在第八屆未來醫療生態展會·多肽藥物及產業鏈創新發展論壇上，藍馳創投董事總經理戎璟表示。他指出，盡管已經從事生物醫藥投資10余年，但開始關注多肽藥物是在近幾年，“大約2~3年前，大家對GLP-1的關注度都還不高。”
據戎璟觀察，現階段，國內做GLP-1的企業超過100家，數十家企業的研發管線已經推進到了臨床試驗階段，但幾乎每一家都在圍繞司美格魯肽做優化產品，有的嘗試提升藥效、有的探索增加增肌功能，或者做長效制劑，“非常內卷，甚至比PD-1更卷。”這讓他感到困惑，他和同行都十分看好多肽藥物的發展前景，但似乎很難在GLP-1之外，找到多肽藥物的下一個爆點。
通常，以GLP-1靶點為核心，藥企有兩種開發策略，一種策略是開發多靶點組合，另一種則是基于GLP-1單靶點，研發不同給藥劑型。在具體的化合物研發過程中，這兩種策略往往彼此融合。不同企業之間的管線策略，差別不大。不過，質肽生物創始人、董事長張旭家表示，目前的GLP-1藥物管線，都在卷周制劑。“但無論單靶點、雙靶點，或者三靶點，做的都是周制劑，體重下降幅度也都介于18%-20%之間。如果去看月制劑，會發現其實競爭很小。”
不過，如果考慮到多肽合成、成藥的難度極大，短時間內跳出這兩種策略之外去做GLP-1的創新，頗具挑戰。此外，還有一些企業嘗試繞過GLP-1，去探索多肽藥物新的靶點和適應癥。
但究其本質，多肽是有生物活性的化合物，大多數是毒素和激素，現階段，無論是天然分離還是或者化學合成，多肽藥物的使用都還離不開其本身在人體內發揮的功能。因此，多肽藥物大多以代謝性疾病為適應癥，而很難有效治療其他類型疾病。比如，在腫瘤治療中，多肽藥物更多是發揮輔助作用，并非直接進入細胞膜，殺死腫瘤。而無論是早前的單抗、雙抗，還是眼下大熱的ADC，它們都能直接作用于腫瘤組織，從而療效顯著。
“新的多肽重磅靶點值得期待，但很難預測。眼下首先是做差異化。” 修實生物創始人、董事長吳寅嵩指出，未來5~10年，GLP-1很難被超越。多肽藥物要創新，要拓展糖尿病、減重之外的適應癥和新靶點，還需要突破一系列技術瓶頸，比如穿膜、合成等。現階段，很多企業嘗試用藥物偶聯的思路來優化多肽成藥的可能性，這是重要的方向。但做多肽偶聯藥物，比想象中難度更大，人們走了很多彎路，仍在探索中。
一夜翻紅的多肽藥物，困難重重
在現代藥物研發近百年的歷史上，多肽藥物出現的時間不短，但一直處于頗小眾的位置。二戰后，各大制藥企業紛紛投入精力研發抗生素，對抗抗生素。到了上世紀60~70年代，制藥巨頭們又將業務重點放在腫瘤之上，組織龐大的研發團隊開發化療藥物。直到現在，小分子化療藥物仍然是制藥界繞不開的重磅課題。
2022年，GLP-1獲批用于減肥適應癥，是全球多肽藥物開發的轉折點。即便如此，多肽藥物的廣泛應用仍被掣肘。在全球藥物市場中，多肽藥物占比只有6%，而小分子藥物達到80%。
這背后的原因在于，多肽成藥并不容易。
首先，多肽藥物早期篩選的難度很大。一方面，多肽化合物種類多，篩選工作量大。以14個氨基酸的多肽藥物為例，有10的18次方個化合物組合，如果再把非天然氨基酸加入進去，化合物組合的數量可能會提升幾個量級，空間很大。換言之，如果沒有解決藥物篩選的技術問題，做多肽藥物確實有非常大的困難。
另一方面，多肽藥物的開發，還沒有形成很好的發現路徑和靶點設計方法，篩選難度大。在藥物發現的過程中，大分子藥物是通過抗原表達得到抗體分子，小分子藥物則是建立化合物庫進行篩選。但是在全球范圍內，多肽分子還沒有建立完整有效的實體庫，來進行篩選。其中，尤其是長鏈的多肽，建立實體庫化合物庫難度極大，難以有針對性的靶點進行篩選。
其次，多肽藥物合成不易。以往，多肽合成被認為非常簡單，因為合成路線非常直接的。但實際上，多肽的合成要比小分子復雜很多，需要考慮質量控制、成本控制和產能。對于現在的多肽合成，單一的固相合成達不到產能和成本控制要求。選擇怎樣的合成路線，在片段法下，每個片段可以用固相或者液相合成，做出來片段之后如何劃分、如何偶聯，有許多細節問題需要解決。
與小分子藥物相比，多肽藥物的結構更復雜的。在整個工藝流程中，多肽雜質控制是非常大的難點。不同于小分子藥物的純度可以達到98.5%以上，甚至99%，多肽能做到93%~94%的純度已經很好，雜質種類繁多，質量標準制定非常復雜。通常，在小分子創新藥企業中，如果從事工藝開發和分析的人員比例是1：1，多肽分析由于挑戰很大，這個比例要擴大到1：2，甚至1：3。
最后，多肽生產工藝放大也比較難。多肽藥物的研發工藝和規模化生產存在較高的壁壘。小分子藥物用傳統的反應裝置，可以數千到數萬升產能。但多肽藥物在傳統的生產工藝下，最多能做到2000L~3000L的產能，這成為制約GLP-1藥物大規模生產的瓶頸。此外，在多肽藥物合成過程中，需要使用的保護劑種類繁多，而保護劑的選擇和使用，已經成為環保組織關注的重點，如果仍采用傳統溶劑，也會受到很大挑戰，需要嘗試用新型保護劑替代。
一夜翻紅的多肽藥物，給了從業者們漫長的投入周期。
產業鏈上風生水起
和所有創新藥故事一樣，多肽創新回收周期最短的，或許也是產業鏈賣水人。
“一個藥物真正要在市場上大規模銷售，除了藥物本身好，產業鏈的配套也十分關鍵。”一位投資人表示，由于關注多肽藥物的時間并不長，對于行業的下一波熱點把握還不算準確，但已經布局了GLP-1產業鏈上的相關企業。
在國內，多肽創新剛剛開始興起，但還沒有完全發力。預計到2027年，全球多肽藥物市場能達到1113億美元，但中國市場的占比不足1/5。在國內，創新多肽藥物以進口為主，即便是仿制藥，也僅另占27.8%，而國產原研創新多肽藥物則只有15.9%。“近期，國內出臺了多肽藥物開發的指導原則，但整體而言，多肽藥物的監管規則體系還不完善，而多肽CMC的開發有其特殊性，需要專門的規則體系。”一位從業者表示。
現階段，國內多肽創新產業鏈的構建，一方面是提升外部產能，另一方面則是建立多肽創新藥的早期開發平臺。
外部產能方面，上游的專業原料廠商、中下游的多肽CDMO，陸續跑出來。“實際上，在GLP-1上游的樹脂、保護氨基酸等領域，國內企業都非常有競爭力，在全球市場領域占有率很高。” 泰和偉業董事長助理、副總經理萬偉表示。
但總體而言，多肽藥企、多肽CDMO現階段的產能擴展仍然面臨痛點。一方面，GLP-1及下一代GLP-1產品的需求會在未來幾年快速放量，但多肽藥物產能構建周期非常長，終端產品品類繁多，短期內很難擴展出來。另一方面，現階段，多種多肽劑型的生產工藝還不成熟，其中的大量環節有待探索、驗證。此外，有企業嘗試用合成生物學的方法來提高多肽生產效率，但由于GLP-1的制備涉及修飾，可能引入雜質，分離、純化的難度比較大，合成生物學的路徑也還在探索中。
早期開發平臺方面，一些企業嘗試構建長鏈分子庫，來賦能多肽藥物創新。有企業借助合成生物學，在天然酶的技術上改善，搭建多肽分子庫，滿足市場需求。“由于分子量的限制，長鏈實體庫比較難做，通過底層技術開發賦能藥物發現領域能夠在長鏈條藥物分子上或者活性靶點上的篩選。基于這些底層技術的工作，可以推動很多下游藥物發現，以及更好完成藥物分子發現工作。”有從業者表示。
此外，還有企業嘗試用AI的方式來構建多肽分子庫，用組合庫的方法，來豐富庫的多樣性，解決多肽的發現問題。“多肽藥物的潛在靶點很多，用AI可以加速篩選。但還是要做相對成熟的靶點，提高效率的同時，也要提高質量。”動肽醫藥 CSO 葉祥勝指出。
誠然，GLP-1的大火，把多肽藥物送上了創新的快車道，賣水人也賺到了GLP-1的錢。但硬幣的另一面，這正表明，全球的多肽藥物都還有很長的路要走。