文|氨基觀察

2023 年 12 月10日，FDA批準的基因編輯和基因治療鐮狀細胞病療法上市兩天后，諾華的生物化學家 Pamela Ting 在美國血液學會年會上做了一份全體報告。

Pamela Ting描述了一種表型篩選，該篩選產生的結果會導致胎兒血紅蛋白激增，這種蛋白質與最近批準的基因編輯療法經過改造后產生的蛋白質相同。

但與售價 220 萬美元的基因編輯療法不同的是，諾華的化合物是小分子蛋白質降解劑，也就是分子膠，其生產和管理成本要低得多。

3個月前，諾和諾德宣布了一筆潛在交易總額14.6億美元的合作，加大其在分子膠領域的研發力度。2023年以來，包括BMS、羅氏、默沙東等大藥企相繼與海外biotech達成分子膠技術平臺/項目合作，潛在交易總額超過百億美元。

分子膠，作為破解傳統小分子藥物耐藥突變及不可成藥難題的利器，又一次站上了風口。

面對巨大的市場空間，國內藥企同樣不甘落后。諾誠健華、正大天晴、康樸生物、達歌生物、格博生物等藥企紛紛布局……

并且，過去一周，達歌生物牽手武田，嘉越醫藥與美國Erasca展開分子膠項目合作；因普那布林上市失敗而陷入困境的萬春醫藥，則因其子公司SEED的分子膠項目而股價大漲，自2月份以來漲幅超200%。

新的競速開始了，所有人都在等待著一個成功的故事。

01 不可成藥靶點的救贖

近幾十年來，隨著結構生物學的發展，已經發現了數千種與疾病相關的蛋白結構，傳統的藥物研發通過調控這些蛋白結構和活性來治療疾病。比如小分子抑制劑的經典作用模式是“占據驅動”，通過和蛋白的活性位點或變構位點結合，以廢除該蛋白的功能。

但傳統的小分子抑制劑面臨著耐藥突變和難成藥靶點兩大挑戰。

根據2017年NRDD綜述的統計，彼時FDA批準的1578個藥物僅僅靶向了667種靶蛋白，其中小分子藥物靶向了549種，大分子藥物靶向了146種，僅占潛在靶點的1/3。大量潛在靶點受限于小分子藥物的局限性難以開發藥物。

正是在這一背景下，靶向蛋白降解（TPD）技術成為了小分子藥物研發的一種開創性策略。

所謂蛋白降解，主要通過誘導致病靶蛋白的快速降解發揮治療作用。理論上，致病靶點都消失了，不可成藥和耐藥性的問題自然迎刃而解。TPD分為PROTAC和分子膠兩大類。《PROTAC，小分子藥物的“百憂解”？》

分子膠，顧名思義像膠水一樣的小分子。其工作原理是通過與一種稱為E3泛素連接酶的酶結合，改變其表面形狀，使其能夠與目標蛋白結合。一旦形成三者結合，E3連接酶就會在蛋白質中添加一條泛素分子鏈，從而觸發細胞的蛋白質降解系統，將目標蛋白質分解。

在傳統的小分子藥物中，藥物與致病靶點結合占據了結合位點，使得致病靶點無法正常發揮作用，而對于不可成藥靶點來說，由于沒有結合位點，傳統小分子藥物則無法與其結合。

在細胞內部，很多生理過程是需要靠300000多個蛋白與蛋白的相互作用完成，比如快速的修飾和調節，或是快速的合成和降解。

分子膠正是利用了細胞內天然的過程，迫使原本不會相互結合的蛋白質與E3連接酶發生作用，從而實現對疾病相關蛋白質的降解。

如此一來，就解決了藥物靶點不可成藥的難題；由于致病靶點被裂解，自然也不會存在耐藥性的問題。

這也是其與PROTAC技術最有吸引力的地方。而相比分子量較大的PROTAC，通常難以遵守類藥五原則，提高生物利用度、實現口服給藥往往存在較高的設計壁壘，分子膠的分子量較小，某種程度上簡化了PROTAC降解劑的結構，具有更好的成藥性，代表性藥物如沙利度胺、來那度胺等。

02 “賭”平臺的MNC

分子膠降解劑的故事與沙利度胺密切相關。

盡管早在90年代分子膠的概念就被提出，但直到2013年，研究人員才闡明了沙利度胺類似物作為分子膠降解劑的作用機制，這才徹底打開了分子膠領域的大門。

2014年之后，分子膠降解劑逐漸興起，并逐步發展成為研發人員關注的小分子藥物焦點；過去幾年，全球醫藥圈掀起了一波研發熱潮，大藥企也相繼入局。

而與其他領域以引進管線為主不同的是，分子膠領域的交易則是以MNC合作開發/引進biotech技術平臺為主。

最大的交易來自BMS，其于2019年以740億美元收購Celgene，并獲得了三款“度胺”類上市產品（沙利度胺及其類似物來那度胺和泊馬度胺），以及CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管線，一舉穩坐分子膠領域頭把交椅。

去年以來，默沙東、羅氏、諾和諾德先后入局，BMS更是再度加碼。其中，默沙東以總額25.5億美元與分子膠領頭羊之一Proxygen達成合作，共同開發分子膠降解劑。后者開發了一種高度通用的分子膠降解劑發現引擎，可以推動新型分子膠降解劑的規模化開發，通過結合基因組學、蛋白質組學和藥物化學等高度跨學科的方法發現和開發新型分子膠降解劑。

默沙東之前，勃林格殷格翰、德國默克先后與Proxygen達成合作。羅氏也著手在分子膠領域布局，在不到一個月的時間宣布了兩項關于分子膠技術平臺的合作。

擁有分子膠發現平臺的biotech，正在成為大藥企眼中的香餑餑。

如果說，過去分子膠賽道的BD更多是發生在MNC與海外biotech之間，如今國內biotech也開始被發掘。過去一周，嘉越醫藥與美國Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制劑JYP0015達成全球獨家授權協議；達歌生物則牽手武田制藥，利用其GlueXplorer平臺，針對武田選定的特定疾病靶點發現、驗證和優化分子膠降解劑，潛在交易總額最高可達12億美元。

MNC之所以不約而同地押注平臺，本質是因為，分子膠雖然非常理想，但迄今為止發現的分子膠水降解劑仍寥寥可數，其發現過程具有很大的偶然性，缺乏一個系統的發現和設計策略。因此，大藥企希望押注新的技術平臺，甚至借助AI技術，加速分子膠的發現。

由于巨大的不確定性，大藥企也在這場賭局中保留著理性。

比如，羅氏去年與分子膠領域明星公司Monte Rosa達成的總額超20億美元合作，利用其Queen技術平臺開發分子膠降解劑。其中，首付款只有5000萬美元，占比僅2.5%。至于BD交易中的其它后續款項，則需要藥企不斷達到交易前設立的目標，才能夠拿到手。

03 需要一個成功的故事

無論如何，近兩年在小分子藥物領域，分子膠幾乎成為了最受追捧的賽道。

但這個領域，還需要一個成功的故事。

截至目前，全球已上市、頗具銷售規模的分子膠藥并不多，仍停留在三大“度胺”階段。國內外企業雖在積極布局，但多數還處于臨床階段。而分子膠的臨床研發并不順利，此前Celgene和Biotheryx 的 GSPT1 降解劑已不再開發；諾華在1期試驗后停止了其 IKZF2 降解劑。

可以說，除了三大“度胺”，該領域仍在等待概念的臨床驗證。

正如前文所說，盡管與PROTAC相比，分子膠體積通常更小，有更好的成藥潛力，但其無法像PROTAC一樣可以通過各組分大規模篩選獲得，設計原理尚不明晰，研發仍存在不少技術難點。

首先，分子膠通過誘導或穩定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用，實現對靶蛋白的招募和降解，但是，這種三元復合物的復雜結構導致分子膠無法用化學方法直接設計；

其次，分子膠需要特定化學構成完成對靶蛋白的選擇性招募，所以缺乏定向設計的化合物文庫會讓分子膠藥物無法進行精準篩選；

最后，分子膠和靶蛋白的互作需要一系列復雜的體外和體內生物驗證，而且分子膠的先導化合物優化，及其藥效藥理研究都沒有大量數據積累，給藥物的臨床推進帶來挑戰。

如何設計分子膠？如何篩選分子膠？如何尋找新的靶點？如何尋找新的E3？如何優化分子的特異性？都是有待解答的問題。

當然，隨著技術的不斷發展，最近幾年，分子膠藥物設計方法正得以優化，分子膠化合物庫也在不斷豐富與擴大，關于分子膠的探索正逐步過渡到了理性藥物設計階段。比如前文提及的Proxygen。

除此之外，AI技術的發展也為分子膠的突破帶來了機遇。計算機輔助藥物設計加快了小分子藥物的開發進度，同樣可以用于TPD領域的藥物研發。典型如AI分子膠發現公司VantAI，雖然其成立至今無任何融資信息，也無產品管線，卻先后獲得了楊森、勃林格殷格翰、BMS等MNC的青睞。

可以說，尋找新的E3，新類型的分子，是PROTAC和分子膠都要走的創新型路線。拿到高結合力、特異性高的分子，還是需要很多設計和篩選，敢于走這樣路線的公司，要么有自己大量的小分子庫，要么有自己的AI算法或是高通量篩選的方法，沒有一定積累的藥企很難突破這一關。

缺乏足夠的積累，缺少基礎理論的支撐，缺少分子膠研發可以參考的規律，缺少更多成功的案例，缺少臨床獲批的候選化合物。

如果說針對分子膠，我們還需要什么？毫無疑問，需要的很多。

但這同樣是所有入局者的機遇所在。