文|氨基觀察

作為全球僅次于腫瘤的用藥市場，自免領域一直蘊藏著巨大機遇。

比如，上一任藥王修美樂，2022年年銷售額212億美元，靠的就是自免領域的巨大優勢。當然，自免頂流不只有修美樂。2022年全球藥物銷售額前100名中，自免藥物占比超過20%，合計實現974億美元銷售額，平均每個藥物實現44億美元銷售額。

這也導致，自免市場的紛爭從未停止。越來越多大藥企，在此囤集重兵。

最新的入局者是渤健，以11.5億美元的預付款和最高達6.5億美元的潛在里程碑付款收購HI-Bio。

這起百億人民幣的并購案，看點不僅在于金額，更在于“靶點”，兩個新的自免靶點隨之浮現。

其一為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗），用于治療原發性膜性腎病（PMN）、IgA腎病、腎移植術后抗體介導的排斥反應（AMR）等自免疾病，其中用于治療PMN、AMR的II期研究已經完成；

其二為C5aR1單抗HIB210，目前處于I期臨床階段，同樣用于自免疾病治療。

值得注意的是，這兩款產品的中國權益均在天境生物手中，HIB210（TJ210）還包括在韓國的開發、商業化權益。而天境生物表示，正在推進包括菲澤妥單抗及TJ210在內的自身免疫性管線開發。

或許，渤健的入局，也預示著CD38單抗和C5aR1單抗在自免領域開始起風了。

01 自免新藍海浮現

自免市場之所以能夠吸引諸多藥企入局，除了市場規模較大，另外一個核心要素是，機制的復雜性，讓更有競爭力的后浪不斷涌現。

此次渤健入局的CD38單抗、C5aR1單抗都是自免領域相對較新的面孔。尤其是CD38備受市場矚目。

畢竟，強生的達雷妥尤單抗在血液瘤領域大獲成功，即將邁過百億美金。而如今，越來越多的研究表明，CD38除了是多發性骨髓瘤等血液腫瘤治療的重要靶標，其表達還與自免疾病有關。換句話說，在自免領域，CD38也大有可為。

CD38是B細胞尤其是漿細胞表面重要的生物標志物，利用靶向CD38抗體清除過度活化的B細胞/漿細胞，可用于治療自身免疫病，尤其是自身抗體參與致病的相關疾病，比如系統性紅斑狼瘡（SLE）、免疫球蛋白A腎病（IgA腎病）等。

以IgA腎病為例。盡管與大多數自免疾病類似，其發病機制并不單一，至今也未完全清楚。關于其發病機制，目前比較公認的是的“四重打擊”學說，簡單來說，半乳糖缺陷 IgA1（Gd-IgA1）和Gd-IgA1自身抗體（抗Gd-IgA1抗體）免疫復合物形成、沉積于腎小球，觸發補體介導的炎癥反應，導致腎功能喪失和終末期腎臟病（ESKD）。

可以看到，沒有免疫異常就沒有IgA腎病。而Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產生被認為是由CD38陽性漿細胞驅動的。基于此，耗竭CD38陽性漿細胞，正在成為IgA腎病治療的新策略。

已有臨床初步證明，通過抗CD38抗體與CD38結合，可以通過兩種互補的作用機制誘導細胞殺傷，包括通過自然殺傷細胞的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）和通過巨噬細胞的抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP），耗盡漿細胞，進而阻止Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產生，并可能減少免疫復合物沉積、炎癥和組織損傷，從而保留IgA患者的腎功能。

此外，也有臨床研究證實了CD38單抗通過ADCC等機制，清除長壽命漿細胞，具有治療SLE等自免疾病的潛力。

多發性骨髓瘤之外，一場圍繞CD38自免適應癥的突圍已經打響。而在適應癥拓展上的無限想象，是自免藥物的天然優勢。從血液瘤走向自免，意味著CD38正在開拓一片廣闊的新藍海。

02 先行者的“破局”

不差錢的大藥企，向來是“不見兔子不撒鷹”。此次渤健的入局，顯然是因為起風了。

5月22日，HI-Bio宣布，渤健將以11.5億美元的預付款和最高達6.5億美元的潛在里程碑付款收購公司，而其核心管線為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗）和C5aR1單抗HIB210（TJ210），均用于開發治療自免疾病。

其中，進展最快、最受關注的菲澤妥單抗正開發用于原發性膜性腎病（PMN）、IgA腎病、腎移植術后抗體介導的排斥反應（AMR）等多個適應癥的臨床研究，且均展現出不錯的潛力，并獲得FDA多項審評認定，包括用于治療PMN的突破性療法認定（BTD）和孤兒藥資格認定（ODD）；用于治療AMR治療的ODD。

以PMN為例，根據HI-Bio在2023年ASN年會發布的Ib/IIa研究數據，88%患者在一周內就觀察到PLA2R抗體滴度的早期和實質性降低（中位降低45%），76.9%患者在治療結束時6個月時有深度反應（>50%）。PLA2R抗體的減少使得患者血清白蛋白和尿蛋白肌酐比（UPCR）的改善，76%患者血清白蛋白升高，65.4%患者在最后一次研究訪問時24小時UPCR減少。安全性方面，報告的大多數治療緊急不良事件為輕度至中度。

目前，菲澤妥單抗用于PMN、AMR的II期研究已經完成，IgA腎病的II期研究在進行中。而HI-Bio計劃在即將召開的歐洲腎臟協會（ERA）大會上發布兩項臨床數據，包括AMR研究的二期數據和IgAN研究的中期數據。

在最新數據即將公布之前，渤健宣布斥巨資收購HI-Bio，某種程度上說明相關數據較為亮眼。畢竟，在達成收購協議之前，渤健勢必會對公司進行全面的盡調。

而渤健開發主管Priya Singhal醫學博士表示：“我們認為，這種后期資產已經證明了對三種嚴重未滿足需求的腎臟疾病的關鍵生物標志物和臨床終點的影響，是渤健投資組合的戰略補充，因為我們繼續擴大我們的管線并利用我們在免疫學方面的專業知識。”

渤健表示，HI-Bio計劃將菲澤妥單抗三大適應癥推進至臨床III期階段。

正如渤健開發主管所言，AMR、IgA腎病、PMN這三種腎病均存在嚴重未滿足的臨床需求。以AMR為例，根據美國非盈利組織“器官共享網絡”（UNOS）的數據，美國約有93000名患者在等待腎移植，每年有1/20的患者在等待移植時死亡；盡管使用標準的免疫抑制方案，AMR仍會發生，這也是移植后腎失功的主要原因。

目前晚期AMR尚無獲批療法，或許菲澤妥單抗有望成為首個治療晚期AMR的有效療法。而相比AMR，IgA腎病市場規模更大。數據顯示，截至2024年美國大約有13萬名IgA患者，而按照弗若斯特沙利文報告，到2030年全球IgA腎病患者可達1016.52萬人，其中過半患者或來自中國，畢竟中國IgA腎病發病率最高。

盡管患者群體規模龐大，但IgA腎病患者可用的有效療法相當有限。若菲澤妥單抗能夠在該領域突圍，其天花板勢必將進一步抬升。

當然，這一“錢景”的最終歸屬，還有待商榷。

03 并購連鎖反應？

之所以說還有待商榷，是因為菲澤妥單抗的大中華區權益并不在HI-Bio手中。

菲澤妥單抗最初是由MorphoSys（后被諾華27億美元收購）開發。2017年11月，天境生物從MorphoSys手中獲得了菲澤妥單抗（TJ202）在大中華地區的獨家開發和商業化權益。

據天境生物披露，除了菲澤妥單抗，其還擁有HI-Bio另一核心管線HIB210（TJ210）的大中華區及韓國開發和商業化權益，并正在推進包括菲澤妥單抗及TJ210在內的自身免疫性管線開發。

2022年6月，HI-Bio與MorphoSys達成參股與授權許可協議，獲得了菲澤妥單抗在大中華區以外的全球其它地區所有適應癥的開發和商業化權益。

正如前文所說，IgA腎病具有顯著的人種差異。在美國，IgA腎病屬于罕見病，僅有13萬名患者；亞洲國家發病率明顯高于歐洲、美洲及非洲等國家，而在亞洲國家中，中國和日本的發病率又是最高的。

根據最新數據，在中國，2022年IgA腎病的新確診人數在10萬左右，存量患者的規模超過100萬人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數字可能會超過400萬。

而由于有效治療手段欠缺等因素，導致IgA腎病患者長期預后極不理想。這意味著，IgA腎病藥物在國內具有不錯的市場前景。

考慮到菲澤妥單抗的權益分割，以及國內市場的前景，或許未來更重磅的BD交易，會在國內誕生。

這一點，可以參考年初諾華收購信瑞諾醫藥。2023年，諾華以最高35億美元的金額收購Chinook，而這家公司吸引諾華的點，就是治療IgA腎病的兩款藥物。諾華獲得了Chinook所有的資產，包括其持有的信瑞諾醫藥50%股份。不過，考慮到國內潛在較大的腎病市場，似乎讓諾華并不滿足只有50%的權益。

也正因此，諾華決定收購信瑞諾醫藥另外50%股份。

作為引進方，享有海外藥企管線的國內權益，隨著海外藥企被并購，它們也正在成為談判對象。