界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
5月20日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，倍而達(dá)藥業(yè)自研的第三代皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑甲磺酸瑞齊替尼膠囊（商品名：瑞必達(dá)）獲批上市。這也是國(guó)內(nèi)第5款獲批上市的第三代EGFR-TKI抑制劑。
瑞齊替尼是一款倍而達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的不可逆、高選擇性第三代小分子EGFR-TKI，對(duì)EGFR敏感單突變及EGFR T790M陽(yáng)性耐藥突變具有顯著的抑制活性，用于治療既往經(jīng)EGFR-TKI抑制治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
實(shí)際上，以這款創(chuàng)新藥為核心，倍而達(dá)藥業(yè)曾和國(guó)內(nèi)老牌創(chuàng)新藥企貝達(dá)藥業(yè)陷入糾紛，而EGFR-TKI抑制劑正是貝達(dá)藥業(yè)多年的核心業(yè)務(wù)。
瑞齊替尼的發(fā)明者，倍而達(dá)藥業(yè)的創(chuàng)始人張曉東此前也是貝達(dá)藥業(yè)的創(chuàng)始人之一。從2013年開始，張曉東逐漸抽離了貝達(dá)藥業(yè)選擇自立門戶。當(dāng)時(shí)，張曉東還通過(guò)達(dá)向貝達(dá)藥業(yè)就避免同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)等內(nèi)容出具了《承諾函》。
不過(guò)，到了2016年4月，倍而達(dá)獲得了第三代EGFR-TKI藥物BPI-7711的臨床批件。貝達(dá)藥業(yè)認(rèn)為張曉東和倍而達(dá)藥業(yè)違反了當(dāng)年的不競(jìng)爭(zhēng)承諾。而張曉東和倍而達(dá)藥業(yè)則認(rèn)為貝達(dá)藥業(yè)通過(guò)益方生物抄襲自己。雙方自此互訴公堂。
最終，雙方在2023年4月達(dá)成一致，糾紛就此和解。貝達(dá)藥業(yè)有權(quán)享有瑞齊替尼在中國(guó)境內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)商業(yè)銷售之日起至瑞齊替尼在中國(guó)境內(nèi)首次獲批上市之日起滿10年期限內(nèi)約定比例的銷售分成。
因此，瑞齊替尼的上市對(duì)于貝達(dá)藥業(yè)來(lái)說(shuō)，雖然加劇了競(jìng)爭(zhēng)，但并非完全是一件壞事，更像是一種不得已的妥協(xié)。本就在第三代EGFR-TKI抑制劑競(jìng)爭(zhēng)中落后的貝達(dá)藥業(yè)，因此間接擁有兩款第三代EGFR-TKI抑制劑的銷售分成。
截至目前，在國(guó)內(nèi)，獲批的EGFR-TKI抑制劑已涵蓋三代。其中，第一代和第二代EGFR-TKI抑制劑，包括阿法替尼、達(dá)可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
此前，貝達(dá)藥業(yè)在第一代EGFR-TKI抑制劑占盡先機(jī)。2011年6月，由貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的中國(guó)第一個(gè)小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼獲批上市，用于具有EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。截至目前，埃克替尼累計(jì)銷售超百億。
但隨著第三代EGFR-TKI抑制劑上市，第三代EGFR-TKI抑制劑占到的市場(chǎng)份額快速提升，目前已經(jīng)是患者的主要用藥。而貝達(dá)藥業(yè)遲遲卻未有第三代EGFR-TKI抑制劑產(chǎn)品，并在原本的領(lǐng)先的領(lǐng)域被逐步超越。
實(shí)際上，由于競(jìng)爭(zhēng)不斷加劇，曾經(jīng)在國(guó)內(nèi)一馬當(dāng)先的貝達(dá)藥業(yè)如今很是尷尬，最近還陷入了裁員危機(jī)。2023年年報(bào)顯示，貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)人員從2022年的647人下降到2023年的562人，下降比例為13.14%。對(duì)此，貝達(dá)藥業(yè)董事長(zhǎng)丁列明日前回應(yīng)，當(dāng)以研發(fā)的產(chǎn)出質(zhì)量為主而不是數(shù)量，貝達(dá)藥業(yè)要有更精干的隊(duì)伍。
2015年，我國(guó)EGFR市場(chǎng)規(guī)模中，第一代EGFR抑制劑占據(jù)了93.2%的市場(chǎng)份額，到了2019年，EGFR抑制劑份額滑落已至47.8%，第三代EGFR抑制劑的市場(chǎng)份額躍升至47.3%，預(yù)計(jì)第三代市場(chǎng)份額仍將繼續(xù)蠶食。
據(jù)國(guó)信證劵數(shù)據(jù)，在國(guó)內(nèi)，截至2022年，EGFR-TKI抑制劑銷售額超100億元。其中，第三代EGFR-TKI抑制劑占比接近70%，第一代和第二代EGFR-TKI抑制劑分割剩余的30%。
為此，貝達(dá)藥業(yè)不得不從益方生物引進(jìn)的的第三代EGFR-TKI抑制劑貝福替尼。
根據(jù)益方生物與貝達(dá)藥業(yè)于2018年12月簽訂的有關(guān)貝福替尼的合作協(xié)議，貝達(dá)藥業(yè)具有獨(dú)家在約定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利，貝達(dá)藥業(yè)將在合作協(xié)議生效后向公司支付技術(shù)入門費(fèi)，并根據(jù)項(xiàng)目研發(fā)的進(jìn)展情況，在重大節(jié)點(diǎn)安排研發(fā)里程碑付款，上述款項(xiàng)合計(jì)2.3億元。當(dāng)貝福替尼產(chǎn)品上市后，該產(chǎn)品年凈銷售額首次超過(guò)協(xié)議約定的特定金額標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，貝達(dá)藥業(yè)分別向益方生物支付一定數(shù)額的銷售里程碑款項(xiàng)。
雖然各家并未具體透露第三代EGFR-TKI抑制劑的銷量，但貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼于2023年才上市，早已被前面幾位玩家遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩去。
阿斯利康的奧希替尼、瀚森制藥的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已獲得一二線治療的適應(yīng)癥并已進(jìn)入醫(yī)保，而貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼目前只有二線療法進(jìn)了醫(yī)保。其一線治療適應(yīng)癥于2023年末才獲批。
距第三代EGFR-TKI奧希替尼在中國(guó)上市已經(jīng)有8年時(shí)間，接受第三代EGFR-TKI治療的患者耐藥時(shí)間通常在1年左右，因此，患者對(duì)能夠治療第三代EGFR-TKI耐藥的第四代EGFR-TKI需求日益擴(kuò)大。第四代EGFR-TK抑制劑也已在研發(fā)的路上。