文 | 財健道 李晨
編輯 | 楊中旭
2023年10月27日，中國本土創新藥企君實生物（688180.SH）的腫瘤免疫治療藥物特瑞普利單抗在美國獲批，旋即入選《美國國家綜合癌癥（NCCN）臨床實踐指南》的一類推薦，其每瓶8892.03美元的價格，是該藥物（同規格）在中國的33倍。這是目前已經出海的中國原研抗腫瘤藥物里，中美價差最大一款藥物。歲末年初，震動業界。
無獨有偶，另一家本土創新藥企和黃醫藥（00013.HK）幾乎在同一時間在美獲批的抗腫瘤新藥呋喹替尼，美國價格也達到了中國價格的24倍。
而歷史上第一個在美獲批的中國本土抗癌新藥澤布替尼，也是百濟神州（688235.SH）首個上市的自主研發創新藥,于2019年得到美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準，美國價格是中國價格的11倍。
美國價高尚不足喜，因為力爭邁向MNC（跨國藥企）的本土創新藥企遇到了新的尷尬：一些國家和地區要求享受首發定價，也就是中國大陸的地板價。特瑞普利單抗在美獲批，除了臨床價值，君實生物合作方Coherus作為特瑞普利單抗持證人向美國FDA提出申請，方才拿下33倍于國內的價格。也就是說，君實需要通過合作伙伴的幫助達到雙贏。
截至目前，已有8款本土Ⅰ類新藥成功出海到ICH成員國。ICH，即人用藥品注冊技術要求國際協調會，是20世紀90年代由美日歐三方發起，中國在2017年夏天加入，意味著中國創新藥企全面打開了與國際接軌之路。
六年后，中國本土藥企License-out（海外授權）的數量首次超過Lincense-in（授權引進），據醫藥魔方統計，截至2023年12月底，國內共發生了近70筆創新藥License-out交易，交易數量是2016年的70倍。已披露交易金額超465億美元，交易數量與金額均創下新高。
License-out數量的激增，一定程度上代表中國企業研發能力的提升以及獲得國際認可，但也并非完全是產業蓬勃發展的標志。2023年以來，多家國內創新藥的海外開發及商業化權益接連被海外藥企退回。由于模式本身依靠向國外藥企出售核心研發管線，大幅讓渡收益，因此也遭受“賣子輸血”、“估值過低”、“不利于建設本土醫藥產業鏈”等質疑。
資本寒冬令本土創新藥企不得不“賣子輸血”。中國創新藥一級市場融資金額從2020年869億元下降至2023年309億元，降幅達65%。
除此之外，本土創新藥還一直存在“入院難”問題，降價并未帶來預期中銷量的大幅增長，而商業保險的“瘸腿”，更是中國醫藥市場的先天不足。
創新藥企面臨的生存困境，引起了最高層的重視。2023年8月，國務院總理李強主持召開國務院常務會議，審議通過《醫藥工業高質量發展行動計劃（2023－2025年）》，強調“要著眼醫藥研發創新難度大、周期長、投入高的特點，給予全鏈條支持，鼓勵和引導龍頭醫藥企業發展壯大，提高產業集中度和市場競爭力。”
2024年兩會前夕，《財經》雜志主辦的“創新藥出海戰略閉門研討會”上，全國政協經濟委員會副主任、中國國際經濟交流中心常務副理事長畢井泉、中日友好醫院原副院長姚樹坤和首都醫科大學全科醫學與繼續教育學院院長吳浩等多位全國政協委員，以及知名經濟學家張維迎、曹遠征，百濟神州總裁兼首席運營官吳曉濱、君實生物總經理兼首席執行官鄒建軍等企業代表、北京大學全球健康發展研究院院長劉國恩、中國社科院公共政策研究中心主任朱恒鵬、國家發改委產業所創新戰略研究室副主任韓祺、北京大學醫藥管理國際研究中心主任史錄文、首都醫科大學國家醫保研究院副院長應亞珍、北京協和醫院培訓中心主任曹璽強等學者，圍繞本土創新藥出海難題，主要是價格管制和市場準入這兩大核心議題展開了深入討論。畢井泉、張維迎、劉國恩等專家指出，專利保護，實質上是價格保護，發達國家和地區普遍如此。多位專家還建言，對“真金不怕火煉”的8款本土Ⅰ類新藥予以針對性扶持。
3月4日，全國政協委員、貝達藥業（300558.SZ）董事長丁列明等人在另一場座談會上建議，建立以臨床價值和社會價值為基礎和導向的價格形成機制，真正發揮市場決定性作用，不對創新藥價格進行干預限制，允許企業自主定價。
全鏈條支持創新，如何著手？2024年兩會期間，姚樹坤等多位全國政協委員聯名遞交了《關于建立價格保護機制，完善全鏈條支持本土Ⅰ類新藥的建議》，建言全鏈條支持醫藥創新，應尊重專利藥自主定價權利、將支付標準與藥品定價分開，加快培育有競爭的醫保市場，推動仿制藥大國盡快邁向創新藥強國。
兩會剛一結束，全鏈條支持創新藥方案即將落地的消息即在資本市場傳開，引發港股醫藥盤“沸騰”。
01、價格溯源
國家醫保局2018年成立后，推出了藥品第三方評價機制，臨床組、藥物經濟學測算組、醫保基金測算組三個小組負責測算藥品的臨床價值、經濟價值和醫保基金承受度，為國家醫保談判提供技術支持。
藥物經濟學測算組參照世界衛生組織不成文的規定，如果新技術能夠增加一年有質量的壽命，原則上只要價格所對應增加的費用不超過所在國家和地區人均GDP的3倍，就是值得去購買的藥品。考慮到中國人均GDP1.2萬美元，遠低于發達國家，中國醫保支付價格標準測算時，這一標準被調整至人均GDP的1—1.5倍，對特別創新的藥物還可以向上調整。
如果專家測算出新藥只增加半年有質量的壽命，專家推薦價格所對應的增量費用一般將不超過3萬元，也就是人均GDP的三分之一左右；如果只延長壽命1個月，專家推薦價格所對應的增量費用約為人均GDP的十二分之一。
經過兩周的閉門測算，專家推薦價格將被裝進信封，專家的使命即完成。之后的國談，如果企業三次報價均未能觸及信封價，就將被排除于醫保目錄之外。
創新藥邏輯有所不同。劉國恩解釋：專利保護的本質是定價權。patent protection（專利保護）說白了就是price protection（價格保護）。
畢井泉曾擔任原國家食藥監總局局長，對藥品成本熟稔于心，他接話道：藥品研發十幾億元的投入，70%花在臨床試驗上，10個進入臨床試驗的藥物只有1個能夠上市，1個上市的藥物必須把失敗的那9個賺回來，這是風險投資的邏輯，不是成本加成的邏輯。
一個月前，國家醫保部門就新藥首發價格形成機制向業界征求意見，請企業提供制造期間價格、生產成本。業內人士表示，小分子藥里面，生產成本至多占到售價的3%—4%。
北京大學國家發展研究院教授張維迎以價格雙軌制的貢獻聞名。他在研討會上表示，市場最重要的不是分配資源，而是創造不存在的資源，“蒸汽機按照邊際成本是生產不出來的，內燃機按照邊際成本也生產不了”。
“無中生有”的本土創新藥，刀刃向內之后，以PD-1藥物為例，2023年國內使用PD-1的患者約為200萬人，其中本土創新藥占了大部分市場份額；但是，在該領域產品收入第一的卻是默沙東，份額高達25%，市占率僅為2%。
吳曉濱發言道：當一個國家的生物制藥產業要發展起來，其在本土、在發源地國家的“生態環境”要不要建好？如果本土生態不夠好，企業在海外是發展不好的。他的觀點，得到了與會者的一致認同。
中國目前已有200萬名患者用上了PD-1這一“救命藥”，未來如能增加到250萬—300萬人，將在更大程度上解決提高用藥的可及性，這些生命的價值，顯然不能單純用人均GDP 3倍來計算。
02、幾個月，值！
研討會上，朱恒鵬說：“用了你們這個藥3年生存率延長28%，下面有句話是‘統計上顯著’，也就是多出幾個月的生命”，“讓老百姓多掏10萬塊買幾個月的生命，不同收入的人會做出完全不同的選擇”。
張維迎接話道：“人類幾乎所有的新產品，都是從奢侈品變成必需品，進而得到普及。再好的新藥，也要遵循這個規律，早期高收入群體出錢補貼研發，普通人才買得起藥，如果不允許一部分人先用新藥，新藥便不會誕生，汽車、飛機、手機莫不如此”。
與會專家指出，從無到有的創新藥雖然貴，但仿制藥會隨之出現，來解決可及性的問題。這就好比高中低檔餐館，各自滿足不同人群的消費需求。
“中國基本醫保制度設計與其他國家都有差異，尤其是因為全民參加基本醫保，商業醫保制度發展的基礎條件不佳，先天不足”。應亞珍后來的一段發言，得到了與會者的一致認同：“多層次醫療保障體系尚未健全，把很多患者需要
(藥品)但承受不起的問題，積聚成為基本醫保的壓力，而難以通過商業醫保去化解。通過降價能讓患者用得上，似乎成為‘獨木橋’，最終壓力也傳遞到企業。所以，一方面企業要合理定價；另一方面，要遵循市場交易規則，保證企業有創新發展的動能。既能在國內市場立足，又要在國際市場中有空間”。
入不了基本醫保，就入不了院。面對公立醫院市場獨大的格局，過去數年間，藥企選擇余地很小。
對醫療保險市場的現狀，畢井泉解釋道：“醫保的本意是防止患者因病致貧、因病返貧，是醫藥費的共濟，是保大病不保小病”。
中國宏觀經濟學會副會長、中銀國際研究公司董事長曹遠征參與過多次科技體制改革的研討，他表示：創新藥出海問題的本質，是創新的問題，需要構建可持續的創新體制，有專利的保護、價格的激勵才有研發的投入，才可能有創新的產生。
吳曉濱回應朱恒鵬：創新藥研發是漸進式的進步，比如靶向藥在化藥的基礎上提高了生存期，而免疫治療問世以后更是大幅實現患者壽命的延長。沒有它們，ADC、雙抗、三抗，以及mRNA也無從談起，這是生命科學的探索進程。
鄒建軍以特瑞普利單抗為例，它是美國FDA批準的第一款用于治療鼻咽癌的藥物。此前，一線鼻咽癌化療無進展生存期僅有8個月，聯合特瑞普利單抗治療之后，無進展生存期驟然延長到22個月。
畢井泉補充道：建立專利保護制度目的就是鼓勵創新，給發明人一段時間市場獨占的權利，同時公開專利成果，讓其他人在既有發明基礎上繼續發明創造，這樣就推動了技術的進步。
2010年前后，多位科學家從美回國，依靠資本市場，投入到本土創新藥研發之中。2015年后，以國發44號文《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》為標志，本土創新藥企漸次崛起。畢井泉表示，資本寒冬之后，“如果資本不投，科學家手里的錢花完了，覺得不值，就會拎包就回美國了”，“藥品研發是一個連續的過程，給現在上市的藥品定價，要考慮對未來產業投資的影響，對市場預期的影響。很多企業和投資人說沒有辦法給產品估值，因為無法預測價格是多少，所以不能只考慮現在生產出來的藥能否賣出去，還要考慮有沒有人繼續干這個活的問題”。
03、準入之困
2018年起，本著健康中國建設道路上“一個都不能少”的理念，中國發布第一批罕見病目錄，收錄了121種罕見病，至今已收錄207種。同時，開始對罕見病藥品展開醫保準入談判，重點將臨床價值高、價格合理、能夠滿足基本醫療需求的藥品納入目錄。國家醫保局不斷對醫保目錄進行動態化調整，從申報、評審、測算各個環節都對罕見病用藥予以傾斜，降低患者用藥負擔。其中，2023年是罕見病國談大年，15種罕見病被納入醫保目錄。
但是，全球罕見病有藥可醫的只有一成，納入醫保亦非一朝一夕之功，漏網之魚在所難免。患者和藥企的期待與現實確實有落差，這也不僅僅存在于本土創新藥企。
2024年2月29日，是第17個國際罕見病日。就在這一天，上百個“黏多糖貯積癥IVA型患者面臨斷藥”的詞條登上熱搜，引發全網熱議。
黏多糖貯積癥IVA型的患者體內缺少一種降解黏多糖的酶，從而導致骨骼畸形，后期甚至要坐上輪椅。該疾病全球唯一治療特效藥“唯銘贊”在2024年5月注冊到期后，將退出中國市場。
《中國青年報》引述跨國藥企百傲萬里的書面回復：“盡管我們在過去幾年中盡了最大努力，仍然沒有促使唯銘贊進入醫保報銷體系，我們決定不再續簽該產品的進口藥品注冊證”。
劉國恩以本土藥企Ⅰ類新藥在美獲批為例，表示美國不是通過第三方評價給出“合理價格”，藥品加入醫保，量價掛鉤，會談折扣，但不影響其官方售價，也就是藥品定價與醫保支付標準分開，而非醫保支付價等于掛網銷售價。
多位與會專家表示，要防止把掛網銷售價演變為變相的市場準入，新藥研發是資本的科技“賭博”，企業家和投資人傾盡全力投入創新藥研發，應把創新藥定價權交給企業。
準入之困，不僅僅存在于藥品目錄之中。前期巨額投入、僅用88天做完三期臨床之后，2023年1月初，君實生物與上海藥物所聯合開發的口服小分子新冠藥物VV116向國家藥監局遞交了上市申請，當天即獲受理，11天后獲批。彼時，輝瑞Paxlovid維持在2300元不降價，而君實VV116醫保價格僅為400元。令鄒建軍頭疼的是，VV116進醫院，需要一家一家醫院跑。新冠特效藥入院“最后一公里”尚且如此，已可管窺其他本土創新藥的醫院準入之難。
“這種藥有沒有可能不再走一家家醫院的進藥流程？”鄒建軍當場提問。
作為兩屆全國政協委員，吳浩回應道：對醫院來講，有藥占比、次均費用以及藥品總量的考核，基藥便宜、創新藥貴，用了創新藥，藥占比上來得快，這是基層的困難和現實。
韓祺，國家發改委產業經濟與技術經濟研究所創新戰略研究室副主任，他在上海調研時發現，當地規定全市二級以上醫療機構均在新版醫保目錄和上海新優藥品目錄公布之后1個月內召開藥事會，根據臨床需求“應配盡配”目錄內的創新藥品。但是，醫保部門年底統計發現，真正發生創新藥流水的機構寥寥無幾。
2021年5月，國家醫保局和國家衛健委聯合推出創新藥“雙通道”政策，患者如果在醫院買不到抗癌藥，憑醫生處方可在定點藥房購買。問題是，以藥養醫的體制仍未徹底破局，醫院限制處方外流，“雙通道”政策因此受限。
04、落實全鏈條
據《財經》了解，扣除掉續約藥品，2023年共有105款藥品新入醫保目錄，其中，首仿藥仍是大頭，占比44%，但國產Ⅰ類創新藥占比也升至28%。考慮到國產Ⅰ類創新藥占比已近三成，與會專家認為，應適時啟動創新支付。
創新支付中，商業保險的先天不足一直是業界之痛。去年全國“兩會”上，曾有全國政協委員提交了加快發展商業醫療保險的提案，但在之后當面的回應中，相關部門坦承，2022年商業健康險8500億的總盤子中，一半以上實際上與醫療無關，例如實質上為理財險
（需要返還）的重疾險。商業醫療保險真實的賠付，不足2000億元，也就是說，其規模不及基本醫保的十分之一。
發達國家商業保險市場競爭充分，令保險公司爭先將新藥納入目錄，“你不進他進，患者就都跑到競爭對手那里了”。
畢井泉說：醫保資金有限，有多少錢支付多少錢，大家都能理解。基本醫保支付以外的部分，由患者自己支付，在此基礎上就可以培育出商業醫療保險的市場。中國人口規模大，有商保市場，企業就可以活下來。
《財經》雜志此前主辦的商保研討會上，與會專家曾有共識：打破公立醫院數據圍墻，否則，商保公司沒有疾病數據，無法精算，商業醫療保險就發展不起來。
朱恒鵬表示，創新藥需要高價格支撐，基本醫保需要控費從而大幅降價，解決這個沖突應更多依靠市場機制，釋放發達地區和中高收入人群的需求，尤其是大力發展商業保險。政府補貼應更多用在弱勢群體身上。
除了加快發展商業保險，韓祺給出了加大產業扶持力度的具體操作思路，參考政府部門前期對新能源、新能源汽車等領域的財政“退坡”支持等方式，醫保部門也可以專門辟出一部分專門支持創新藥支付的基金，對國談后的創新藥3年內不計入醫保考核總盤子。多給地方一些自主權，做一些先行先試的探索。比如，上海在多元支付方面已經有了積極的探索和實踐。
韓祺的思路，同時參考了一些發達國家和地區的普遍做法，例如：法國本土研發生產的藥物，可以獲得更高掛網價格；日本創新藥能以最高價格進入價格清單（為仿制藥2倍）；韓國創新藥同樣可獲更高定價，新增適應癥時調價則相對有限；中國臺灣地區實施臨床試驗的規模創新藥，可獲得10%的溢價。
2024年1月22日，中辦與國辦印發了《浦東新區綜合改革試點實施方案（2023－2027年）》，其中，“依照有關規定允許生物醫藥新產品參照國際同類藥品定價，支持創新藥和醫療器械產業發展”的政策，備受業界矚目。
另外，針對首發國價格保密的問題，《財經》了解到，醫保付費機制正在變革中，按項目付費正在向按病種付費過渡。前者天然不具備保密性，后者的打包支付將把單項價格消于無形。
劉國恩指出，創新藥物分兩類，一是基礎性創新藥物，二是應用性創新藥物。前者中國非常少，平均20億元的研發投入大部分集中在后者。而美國聯邦政府每年就醫藥研發投入480億美元，絕大多數集中于基礎研究。兩國差異巨大。
顯然，一步登天不現實，現階段聚焦于本土創新藥企的快速健康發展，更為實際。畢井泉表示：不宜以“真創新”、“假創新”、“偽創新”的提法對創新貼標簽，交由市場檢驗。
在對上述問題展開深入探討之后，《財經》閉門研討會上的專家提出了如下建議：
一、還創新藥自主定價權利，將支付標準與定價分開，建立多層次定價體系
（取代單一降價）：如何制定支付標準，是醫保部門的職責；如何定價，是企業自己的事。所有創新藥，都應該及時列入醫保目錄。不要對企業如何定價設置各種干預和限制，尤其不要把掛網銷售作為變相的市場準入。
針對已經納入醫保的Ⅰ類新藥，重新測算價格，建立醫保續約與新增適應癥不再降價”的價格保護機制，參考國際經驗，通過量價掛鉤的“折扣價格”或“慈善贈藥”代替醫保單一降價。
二、引入國際創新認定標準，重點支持“出海”創新藥：現階段，對8款本土生產+ICH成員國獲批上市的更高級別創新藥品，應重點支持，給予合理漲價（10%）的空間。將占據市場主導份額，安全性、有效性得到國際認證的出海Ⅰ類新藥，優先納入國家基本藥物目錄，優先入院，實現國產替代，打破進口壟斷。
三、推動公立醫院公開疾病數據，加快培育有競爭的商業醫保市場：醫保部門只制定支付標準，不干預具體價格，自費市場方能形成；自費市場的培育，以及商保公司根據疾病數據的精算，是商業醫保發展的前提條件。
在本土創新藥生存艱難之際，盡快完善以價格保護為核心的新機制，補齊商保等短板，已刻不容緩。在國務院提出全鏈條支持醫藥創新半年后，政策落實也在按下加速鍵。3月13日，資本市場上對可能出臺的全鏈條支持創新藥方案以暴漲回應。港股醫藥板塊15:00-16:00之間拉超3%。從個股來看，科倫博泰生物（06990.HK）漲近15%，榮昌生物（06995.HK）漲逾14%，金斯瑞(01548.HK)漲逾10%。
招商證券發布研報稱，創新藥行業“久旱逢甘霖”，具體體現在，支付端：充分發揮財政資金對創新藥發展的引導帶動作用；完善創新藥價格和醫保準入。在新增適應癥或續約時縮小價格降幅，優化價格談判機制。鼓勵重點地區設立創新藥補充支付專項基金。供給端：推進新藥平臺建設，突破放射性藥物、新型疫苗和佐劑，發展分子偶聯、蛋白降解、免疫調節、mRNA疫苗等新型治療藥物；審批上：將更多審批資源向高價值創新藥傾斜；縮短溝通會議交流時間。
創新藥春天已至。