文｜氨基觀察

生物科技改變命運。

全世界有超過7000種罕見病，病患人數超過3億人，其中80%是單基因突變造成的。而目前95%的罕見病仍沒有有效的治療藥物。

而基因療法的思路，是從源頭解決疾病。通過調控上游DNA的遺傳信息，科學家“糾正”致病基因，進而改變下游蛋白質的表達。這使得既往難治、甚至無藥可救的疾病也有了治愈的可能性。

過去幾年，細胞基因療法蓬勃發展，從2012年僅有1款基因療法獲批，到2023年僅12月就有2款基因編輯療法獲批，未來十年，預計還將會有40多種新療法獲批。

只是，這些劃時代療法的真實價值，卻是有待商榷的。因為現實問題無法回避，基因療法可以治愈疾病，但我們負擔得起嗎？

基因療法不斷刷新著天價藥的上限。從100萬美元到200萬美元再到350萬美元/針。全世界沒有一個國家的衛生系統可以負擔起，包括美國。

越來越多新興治療方式的涌現，標志著我們正站在一個新時代的開端，但我們也需要關注其帶來的各種挑戰和問題。

從根本上來說，這些天價藥遠非普通家庭可以承擔，這就需要考慮創新支付方案。

眼下，美國就在展開諸多嘗試。創新藥最發達國家探索的天價藥支付模型，對于其它國家地區來說或許也具有一定借鑒意義。

/ 01 / 越來越多的天價藥

“天價”幾乎成了基因療法的專屬形容詞，并且，沒有最貴，只有更貴。

2022年8月17日，美國FDA宣布批準Bluebird開發的基因療法Zynteglo上市，用于治療β-地中海貧血患者。

Zynteglo的定價高達280萬美金，由此成為全球最貴的療法。

9月16日，Bluebird另一款基因療法Skysona獲FDA批準上市，用于治療罕見的神經系統疾病“腦腎上腺腦白質營養不良”，定價300萬美元。

2個月后，FDA批準CSL和UniQure共同研發的基因療法Hemgenix上市，用于治療B型血友病。售價一劑350萬美元，再次刷新全球最貴藥物的紀錄。

盡管有一勞永逸的潛力，但高昂的價格，讓大多數基因療法在10余年來，商業化舉步維艱。

全球第一款獲得批準的AAV基因療法Glybera，在2012年上市，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。

由于價格太高，一次治療需要100萬美元，并且適應癥罕見，上市后僅有一位患者接受過治療，最終在2017年黯然退市。

Zynteglo此前也遭遇過類似的困境。獲FDA批準之前，Zynteglo已率先在歐洲獲批上市。但由于定價高達157.5萬歐元（約合1210萬人民幣）。面對這一高定價，德國政府不愿意全價買單，上限是“半價”支付。最終，Bluebird決定攜Zynteglo、Skysona退出歐洲。

在相對發達的國家，醫療保健系統也難以承受如此巨額的藥費，更遑論中低收入國家。

兩年后，基因療法的商業化困境仍在持續。

全球首個獲批的A型血友病AAV基因療法Roctavian獲批一年后，收入只有350萬元美元。

根據BioMarin 2023年財報，共有3名患者接受了治療，其中2名患者在德國接受治療，1名患者在美國接受治療。核心原因是，Roctavian在歐洲的定價約為150萬歐元，在美國的定價約為290萬美元。

2023年，備受矚目的基因編輯療法也迎來曙光。12月8日，FDA批準了兩款基因編輯療法Casgevy、Lyfgenia上市，

但前者定價220萬美元，后者310萬美元，又是突破天際的高價。

對那些負擔得起的病人來說，這代表了改變生活的創新，但這種新的創新對那些負擔不起的病人來說，價值究竟有多大？

/ 02 / 美國醫保也扛不住了

基因療法的開發就是存在著如此的矛盾。

這些基因療法的適應癥往往以罕見病為主，這些疾病的患病人群雖小，但基因治療的研發過程卻需要大量的資金投入。產品的定價要能夠在專利到期之前覆蓋成本，并為公司帶來一定的收入。

小眾的群體，加上繁瑣的制備周期，注定了基因療法只能定高價，才能覆蓋高昂的研發支出。

但現實是，任何一個國家的衛生系統都不可能為這些新藥支付藥企要求的任何價格——無論其多么具有革命性。

生命是無價的，但醫保資金卻是有限的。即使是有著創新藥天堂之稱的美國，也不例外。

在一項研究中，研究者根據數學模型對當時處于項臨床后期的109項基因療法進行評估。模擬結果表明，從2020年1月至2034年12月，預計將有109萬美國患者接受基因療法，期間支出峰值將會達到253億美元，總計3060億美元。

沉重的社會負擔，為基因療法的支付改革埋下伏筆。

美國醫保率先從基因編輯療法Casgevy、Lyfgenia入手，目前二者獲批的適應癥為鐮狀細胞病。

這是一種不成比例地影響美國黑人的遺傳性血液疾病。根據美國CMS官網，每365名黑人或非裔美國人中約有1人患有鐮狀細胞病，每16300名西班牙裔美國人中約有1人患有鐮狀細胞病。

在美國，大約有10萬名美國人患有鐮狀細胞疾病，他們當中近半患者參與了美國政府所謂的“窮人醫保”Medicaid。數據顯示，Medicaid覆蓋了大約40%的鐮狀細胞患者。

隨著基因療法的推出，為他們帶來治療希望的同時，也讓Medicaid支付壓力山大。

根據美國NHE數據，2022年美國Medicaid的參保人人均支出為8873美元，同比增長2%，如果將上述基因療法納入醫保，即使以200萬美元的價格計算，也意味著將225個人2022年的醫保支出，拿來報銷1個鐮狀細胞病患者一針的用藥費用。

假設報銷1000人，意味著20億美元的新增支出，5000人則意味著100億美元的支出，而2022年全年Medicaid的支出“不過”8292億美元。對于聯邦政府和州政府共同出資的Medicaid，尤其是經濟相對薄弱的南部地區，根本無力負擔如此天價藥。

正因此，美國CMS（美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心）在1月30日宣布了一項新的細胞基因治療付費方式的探索。其計劃使用細胞和基因治療訪問模型。先期計劃將兩個用于治療鐮狀細胞病的基因療法納入模型，以達到降價的效果。

鐮狀細胞病患者的支付必須依賴支付方，而僅依靠各州自身的用戶體量，也很難在價格上獲得談判優勢。

正因此，CMS希望通過按療效付費和聯邦保險的類帶量采購，來降低價格。

根據CMS，這項計劃是通過基于結果協議（OBA）支付給制造商的款項，而付費數目與一定時間內患者的健康結果掛鉤，同時CMS也希望掛鉤藥品銷量。其核心有三：

• 在該模型下，如果基因治療在長期改善健康結果方面的成功率低于預期，藥物制造商將向醫療支付方退還部分治療費用。協議還將包括其他價格讓步，如基于數量的回扣或保證回扣。
• CMS將代表各州與制造商就為Medicaid為主要支付方的受益人提供的細胞和基因治療進行談判。該模型允許CMS將各州聚集在一起，進行多州基礎上的談判，而不是每個州都與制造商建立自己的OBA。
• CMS還將負責建立財務和臨床結果衡量標準、協調數據和評估結果。各州仍將負責支付細胞和基因治療的費用，但價格回扣將根據CMS談判的特定結果而確定。

這些組合模式不僅可以降低患者和保險提供者的經濟風險，還能激勵制藥企業和醫療服務提供者不斷優化和改進治療方案。

同時，CMS還表示隨著效果顯現，后續還將對更多細胞基因治療藥物采用這種付費模式。

/ 03 / 能否改變現狀

事實上，在Casgevy、Lyfgenia獲批之后，藥企便迅速宣布了與商保簽訂按療效付費的協議。以Bluebird為例，這樣做的意圖很明顯，Lyfgenia藥價過高，按效果付費模式主要為了平息市場的質疑，尤其是其產品能否獲得足夠的營收來維持公司的運營，畢竟公司增發后獲得的資金也很快就要燒完了。

但從SparkTherapeutics的眼科基因療法LUXTURNA與保險的合作來看，按效果付費對銷量很難有明顯的提升。2019年，羅氏收購Spark之后，LUXTURNA銷量始終不理想，最終導致羅氏在2022年大幅減計7.4億瑞士法郎。

不只是基因療法，在此之前的多年時間里，藥企便已經針對高價藥嘗試按效果付費，不達預期部分退款。

但從實際效果來看，按效果付費并不成功。其更多是作為藥企和保險公司進攻高價藥市場的一個營銷手段。

對于保險公司來說，提供高價藥風險共擔模式可以吸引用戶投保，而藥企則可以借助風險共擔模式向市場證明自身能獲得支付方的覆蓋，商業規模化指日可待。

以安進的Repatha為例，為了證明自己的療效更好以維持1.4萬美元的高價，安進在2017年與美國新英格蘭地區的保險公司Harvard Pilgrim簽訂了按結果付費的協議。

根據協議，安進公司通過為按處方服用該藥物至少六個月后發生心臟病或中風的保險用戶提供退款保證。

但根據ICER在2018年發布的一項研究顯示，按結果付費的模式對提高PCSK9抑制劑的成本效益并沒有多大作用。由于服用Repatha的患者患心臟病或中風的幾率很低，安進很少需要退款，這影響了所有患者的治療成本效益。

Repatha每年1.4萬美元的標價是傳統藥品成本效益閾值價格的3.4倍以上，提供退款保證只會使該藥物的成本效益比提高3%。這只能代表一個適度的改進，不會增加Repatha的價值。

由于按療效付費的嘗試并不成功，安進在2019年將Repatha在美國的標價從14523美元直接下降到5850美元。

當然，與商保按效果付費模式主要著眼點在市場營銷不同，Medicaid的按效果付費將會產生真實的支付。

根據最新發布的公告，2025年CMS將在全國開始采用新模式來覆蓋鐮狀細胞基因治療，各州的Medicaid可以自由選擇，是否加入CMS來共同與藥企談判。

從鐮狀細胞病來看，CMS設定的目標效果是持續消除疼痛危機，這些疼痛危機將導致住院和其他嚴重的癥狀。如果基因治療沒有達標，藥企必須返還部分藥費。

作為支付方，Medicaid此前并未在細胞基因療法領域進行過按效果付費。因此，2025年開始的新支付模式，或許會對未來細胞基因療法在美國整體的支付模式產生明顯影響。

作為美國醫改的一部分，本質上，這是美國特殊醫療制度下的一種以量換價的模式。面對新興療法的高價，很多州無力覆蓋更多病人，對藥企來說，市場天花板也很低。

這種情況下，如果集全國的患者體量進行談判，藥企也更愿意接受。

當然，最終結果如何，還需要根據市場的演變來觀察，療效、初始支付價格和最終是否發生保費返還，都是決定Medicaid此次成敗的關鍵。

這或許也能為我們帶來一定參考意義。事實上，囿于國產CAR-T百萬的天價，國內藥企也在嘗試推出按“療效價值支付”的策略，商保也在逐漸接納這類天價藥。

毋庸置疑的是，基因療法是一眾科學家創造的奇跡。而藥企、保險支付方等進行的支付創新，提高可及性，何嘗不是創造新奇跡的開端呢？