文｜創瞰巴黎 Agnès Vernet

編輯｜Meister Xia

Suzy Scholl

法國居里研究所RAIDS精準醫學和生物樣本庫項目負責人

導讀

當下，全球癌癥發病率和死亡率持續上升，世界衛生組織指出，預防癌癥已成為21世紀最重大的公共衛生挑戰之一。而要遏制癌癥的高發態勢，早篩早診是關鍵。

對癌癥新療法的研究是一場沒有終點的馬拉松，人們還在探索種種可能性，以為患者謀求更多生機。mRNA疫苗崛起，或成癌癥新“克星”。mRNA疫苗在治療癌癥的研究中面臨著怎樣的技術障礙和挑戰？目前取得了哪些進展？

一覽：

• 惡性腫瘤會刺激周圍血管形成“新生血管防護罩”，削弱人體對腫瘤的免疫反應，使機體對腫瘤的耐受性增強。
• mRNA的免疫刺激特性可以重新訓練免疫系統，使其能夠識別癌細胞的一種或多種標記物。因此有望成為“抗癌”疫苗。
• 從醫學角度來看，這些量身定制的療法很有前景，但價格可能十分昂貴。而且，考慮到實施難度和技術含量，只有十分熟悉免疫療法的專業機構才能提供相關治療。
• 晚期腫瘤在接受一種或多種治療后仍會發生轉移。如果研發成功，mRNA療法將與現存治療手段相輔相成，并與其他靶向療法相結合，進一步降低癌癥的死亡率。

每年, 法國都有30多萬癌癥新增患者，15萬以上患者因癌癥死亡。盡管過去幾十年間，臨床研究取得了重大進展，為部分腫瘤類型帶來了更準確的診斷、更好的治療，甚至治愈的希望，但新療法的開發仍是當務之急。分子生物學研究表明，基因突變會導致細胞增殖失控，長期以往便會導致癌癥。惡性腫瘤還會使用其他策略來保障自身的繁殖，例如，它們會改變自己的“微環境”，在周圍建立起新的血管系統并輸送營養。這種“新生血管”會為腫瘤建立起一個防護罩，使其不受免疫系統的侵襲。這樣，免疫系統的作用就會被削弱，身體也會開始容忍腫瘤的存在。

人工合成的mRNA（信使核糖核酸）具有的免疫刺激特性，有望扭轉這一窘境。具體而言，可以將“腫瘤表位”（一種蛋白質，腫瘤的免疫生物標志物，正常人體內不存在，只有癌癥患者才有）編碼成mRNA片段，讓其進入體內后轉錄出來。當免疫系統檢測到這些蛋白質時，就會像對待病原體（病毒或微生物）一樣做出反應，將標記物保存在記憶中。這就是mRNA疫苗的基本原理。這種疫苗不是為了預防病原體而注射，而是旨在重新訓練免疫系統，讓其可以識別癌細胞的一種或多種標記物。但是，具體哪些蛋白質才是有效的“腫瘤表位”呢？還有待研究。

01 任務艱巨，但并非毫無可能

癌癥的發展有多種途徑，且適應性極強。因此，對每位患者的腫瘤基因組開展研究，以確定相關的腫瘤表位至關重要。從醫學角度來看，這些量身定制的療法很有前景，但價格可能十分昂貴。而且，考慮到實施難度和技術含量，只有十分熟悉免疫療法的專業機構才能提供相關治療。

為了簡化研究領域，生物醫藥公司正在考慮生產針對常見腫瘤抗原的mRNA。因與輝瑞聯合開發新冠疫苗而聞名的德國BioNTech公司在該領域處于領先地位。該公司開發出了幾種候選mRNA，其療效已在血液腫瘤和許多實體瘤的研究中得到了驗證。

腫瘤抗原表位和各類癌癥的關系并非一一對應。例如，表皮生長因子受體HER1、HER2、HER3和HER4在許多腺癌（乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、肝癌和結腸直腸癌的亞組）中都存在，激活的分子機制不盡相同。晚期腫瘤和早期腫瘤表達的致癌基因也存在差異。

02 投放市場指日可待？

多數候選疫苗目前正處于一期或二期臨床試驗階段，以評估它們對轉移性黑色素瘤、頭頸癌、卵巢癌和結直腸癌的安全性和有效性。通常情況下，疫苗申請上市許可之前還需經過三期臨床試驗，以確認新療法是否優于或不差于現有療法。但就這些疫苗而言，傳統臨床試驗方法存在倫理道德困境：對照組接受的傳統化療，在效果和持續時間等方面都有保證，但試驗組則完全沒有。常規化療藥物的原理是損害癌細胞的功能，例如阻止其進行DNA修復，或阻斷其有絲分裂和紡錘體形成等，但癌細胞對這些機制的抗藥性尚不明朗。

考慮到晚期腫瘤存在多種變量，對照試驗可能難以展開，畢竟，很難確保試驗組和對照組的患者有完全相同的癌變。因此，mRNA疫苗二期臨床試驗若效果良好，就應該獲得市場準入。

歸根結底，晚期腫瘤具有高度異質性，適應性也極強。當腫瘤擴散到全身并形成轉移灶時，“頑固”的腫瘤細胞會適應多種治療方案，尋找漏洞存活下來。學界普遍認為，晚期癌癥需要聯合多種治療手段。當前，不少實驗室都對使用RNA治療癌癥表示出了興趣。如果研發成功，mRNA療法將與現存治療手段相輔相成，并與其他靶向療法相結合，進一步降低癌癥的死亡率。