文|氨基觀察

從眾星捧月一飛沖天，到墜落凡間臉先著地，創新藥研發向來不缺生動的風險教育案例。

研發風險巨大，放眼全球，高開低走的藥物不勝枚舉，但是，厚積薄發的藥物也并非沒有。

實際上，從高開低走，再到厚積薄發的結合，可能更是常態。眼下，DLL3靶點似乎正在上演這樣的故事。

作為市場備受期待的靶點，DLL3因為艾伯維踩到的58億美元“天坑”，導致靶點一度沉寂。

但眼下，在安進的帶領下又開始迅速升溫。剛剛過去的11月份，諾華甚至愿意為臨床前的資產，付出1億美金的首付款。

風險，也恰恰是創新藥獨特的魅力。當然，DLL3靶點也進一步告訴市場，在創新藥世界，不要單純追逐大熱點，而是要跟著熱點進化。

01 艾伯維58億美金期待落空

對于DLL3最早的期待，非艾伯維莫屬。

2016年，艾伯維甚至以高達58億美元首付款，收購了Stemcentrx，獲得了后者靶向DLL3靶點的ADC藥物Rova-T。

艾伯維巨資下注的心思在于，搶占小細胞癌（SCLC）市場。

肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一，其中SCLC占比13-17%。

而自上世紀80年代起至今，SCLC的治療暫未取得突破性進展，仍以化療、放療和姑息治療為主，存在較大的臨床未滿足需求。

Rova-T讓艾伯維看到了在SCLC領域脫穎而出的可能。

Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員，是一種附著在細胞表面的跨膜蛋白。研究發現，DLL3在正常細胞中卻極少表達，而在小細胞肺癌和其他神經內分泌腫瘤中普遍表達。

2023年ASCO上發表的一篇poster顯示，閾值截斷在≥75%時，在小細胞癌群體中，DLL3陽性人群依然超過50%。這意味著，DLL3不僅是一個極佳的成藥靶點，并且覆蓋的人群規模較為可觀。

而Rova-T的早期臨床數據，也展現了不錯的數據，因此艾伯維對該藥物抱有極高的期待。

原本，艾伯維預計Rova-T將在2018年上市，給公司帶來數十億美元的峰值收入。遺憾的是，艾伯維運氣不佳。這家在創新藥世界沉浮多年的大藥廠，再次見識到了新藥研發的殘酷。

Rova-T研發并不順利，最終療效不及化療藥物，這讓艾伯維不得不停止Rova-T的開發。此次打眼，也讓艾伯維付出慘痛代價，僅2019年無形資產減值損失就達到40億美元。

艾伯維的折戟，也讓DLL3的熱度降了下來。

02 安進的FIC藥物突圍

先行者的失敗，并沒有DLL3的研發陷入停滯。今年，在ESMO大會上，安進公布的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab數據，讓人眼前一亮。

在名為DeLLphi-301的二期臨床中，安進設置了10mg、100mg兩個低、高劑量組。

在主要臨床終點ORR方面，10mg和100mg組分別達到40%和32%。對比之下，化療組患者的ORR僅15%左右。

Tarlatamab不僅能夠帶來更高的響應率，也能確確實實轉化為生存期優勢。

數據顯示，在生存期方面，10mg組的mOS為14.3個月，100mg組mOS數據尚未成熟，與之相比，末線化療的OS不到6個月。

實際上，低劑量組的OS數據，也具備超過SCLC一線療法阿替利珠的潛力。根據IMpower133研究，阿替利珠針對初治患者的OS數據為12.3個月。

要知道，DeLLphi-301納入的患者，平均接受過2線治療。其中，接受過3線以上的超過30%，接受過PD-(L)1后耐藥的患者的有70%以上。也就是說，大部分都是末線患者，幾乎無藥可用。在這一背景下，Tarlatamab能夠拿出更為可觀的數據，無疑值得期待。

而Tarlatamab針對這一群體，不僅有著更高的療效，并且安全性也可控，在10mg組未出現3級以上CRS。也正因此，Tarlatamab的三期臨床，選擇的劑量為10mg。

12月13日，安進宣布Tarlatamab的BLA申請獲 FDA受理并獲優先審評資格，PDUFA決定日期（FDA完成新藥上市審批的截止日期）在2024年6月12日。不出意外，Tarlatamab會成為DLL3靶點的FIC藥物。

03 DLL3靶點起風了

如果Tarlatamab順利上市，將進一步點燃市場關于DLL3靶點的熱情，但競爭遠未到終點。

截至目前，全球共有接近20條靶向DLL-3的管線，技術路線囊括了ADC、雙特異性T細胞接合劑和CAR-T等。

事實上，今年以來，該市場正在快速升溫。

4月27日，再鼎醫藥宣布與宜聯生物達成戰略合作和全球獨家許可協議，引進了后者的DLL-3藥物YL21。

雖然該交易并未公布相應的金額，但下半年諾華與傳奇生物的聯手，則讓我們感受到了市場對DLL3靶點的追捧。

11月13日，諾華宣布引進傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但傳奇生物將獲得1億美元的預付款。

在此之后，其還可能獲得高達10.1億美元的臨床、監管和商業里程碑付款以及分級特許權使用費。

對于一款臨床前的CAR-T療法來說，這樣等級的預付款足以體現，諾華對DLL3靶點擁有足夠高的期待。

回過頭來看，從艾伯維的踩坑，到安進的崛起，再到重磅交易的再次出現，DLL-3靶點開始走向光明。DLL-3靶點的研發歷程，無疑告訴我們，在創新藥領域深耕，需要足夠的耐心。

對于任何一個新興靶點來說，發展必然不會一蹴而就，重大挫折總會在不經意間出現，但轉機的到來，可能也會超出你的想象。

當然，在這個過程中，風險管理也是創新藥研發必不可少的動作。尤其在熱點領域，永遠不要單純追逐熱點，而是要跟著熱點進化。只有這樣，才能在挫折中歷練，最終將風險轉化為機遇。