文｜氨基觀察

在新技術領域，醫藥巨頭們向來不吝嗇投入。

12月12日，C4 Therapeutics（C4T）公司宣布，已與默沙東簽署獨家許可和合作協議，以開發抗體偶聯蛋白降解藥物（DACs）。

雖然該合作首付款不高，只有1000萬美金，但最終的潛在付款總額達到了25億美金。這足以說明，默沙東對于DAC抱有一定期待。

默沙東的入局，也向外界透露出一個信號：DAC藥物的研發正在變得越來越火熱。

/ 01 / ADC與PROTAC擦出的火花

從結構來看，偶聯藥物家族的結構基本都是大同小異，DAC也不例外。

DAC藥物是在ADC藥物基礎上改造而成。ADC藥物由靶向特定抗原的單抗、具有細胞毒性的載荷、將兩者連接起來的化學連接子三部分組成。而DAC則是將ADC的細胞毒性載荷變為了PROTAC，使其與單克隆抗體相結合。

那么，ADC與PROTAC技術的結合會帶來什么樣的效果？理論上來說，DAC藥物具有克服ADC和PROTAC缺點的潛力。

目前為止，不管是PROTAC技術還是ADC技術，雖然發展火熱但是也都存在著自己的問題。

先來說PROTAC技術，雖然其能夠實現不可成藥致病靶蛋白的降解，但由于其對正常細胞和癌細胞之間仍缺乏選擇性，可能會引起脫靶毒性的問題。

同時，由于PROTAC分子量較大，導致這些藥物的藥物代謝和藥代動力學（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在體內迅速被清除。

而DAC藥物可以作為一種藥物遞送策略，能把降解劑特異性地遞送至癌癥相關細胞，并最大限度減少靶向組織外毒性。同時DAC藥物的抗體部分會識別細胞表面的腫瘤相關抗體，DAC -抗體復合物通過受體介導的內吞作用進行內化，PROTAC藥物的整體細胞滲透性、生物利用度得以提高。

再來說ADC技術，雖然其效果強悍，但脫靶毒性實現制是其面臨的主要挑戰，而DAC藥物有望實現更好的安全性。

這不難理解，ADC藥物更像是一枚作用力超強的導彈，抗體會攜帶著毒素直搗腫瘤老巢；DAC藥物則更像是偵察兵，并不直接殺傷腫瘤細胞，而是派遣蛋白降解劑來到腫瘤做下標記，以供蛋白酶系統來處理掉癌細胞。

從理論上來看，DAC藥物應該會效果更強、更安全。

/ 02 / 越來越火熱的賽道

也正是抱著這份期待，全球藥企開始了對于DAC藥物的追逐賽。

今年9月，Seagen與PROTAC領域的領軍企業Nurix達成了總價高達34.6億美元的合作，希望研發出具有新作用機制的降解抗體偶物。

而在11月份，百時美施貴寶宣布與Orum Therapeutics達成協議，將斥資約1.8億美元收購潛在“first-in-class”抗體偶聯蛋白降解劑ORM-6151。

如今，隨著默沙東的入局，該領域的戰火繼續點燃。當然，從這些巨頭們謹慎的首付款，你也可以看出，DAC藥物的研發依然是充滿風險。

目前，全球范圍內對于DAC的研發，仍然處于早期階段，關于DAC的實際表現尚無定論。

更何況，與ADC藥物的研發制造已經相當成熟不同，當下DAC藥物不論是在研發、設計、制造方面，均面臨著不少的挑戰。

總而言之，當下藥企圍繞著DAC的藥物研發，絕大多數仍然處于早期臨床階段。越來越多企業的加入，雖然能讓這一領域的熱度更上一個臺階，但挑戰依然不容忽視。