文|時代財經 文若楠

創立14年，開拓藥業（09939.HK）還是沒有等來首款商業化的產品。它用于治療男性雄激素性脫發的KX-826（福瑞他恩）在11月末宣布三期臨床的頂線數據，與安慰劑組相比，未達到顯著性差異。

這是繼今年3月末宣布普克魯胺前列腺癌單藥III期臨床試驗失敗后，開拓藥業在又一新藥研發的關鍵節點上遇挫。

二級市場上，開拓藥業連續多日下跌。據時代財經計算，從11月27日官宣結果至今，其累計跌幅超35%。

“心態復雜，KX-826的III期數據結果對我們公司來說打擊很大，這會直接導致公司商業化進程出現至少一年多的滯后。”針對男性脫發藥物KX-826的III期臨床數據未達到顯著性差異以及股市變動事宜，開拓藥業創始人、CEO童友之如此告訴時代財經。

2009年，童友之回國創辦開拓藥業，專注發展潛在“Best-in-class（同類最優）”和“First-in-class（全球首創）”創新藥物的研發及產業化，創立初期以抗腫瘤藥物為主攻點，尤其是前列腺癌藥物。2020年5月，開拓藥業在港交所主板掛牌上市，成為港股18A藥企的一員。

不過，在過去14年，開拓藥業不但沒有產品進入商業化階段，反而接連遭遇了管線藥物III期臨床失敗的尷尬。在行業寒氣彌漫的當下，這對尚未盈利的開拓藥業來說，無疑是雪上加霜。

“在創新藥的臨床III期試驗上，我們確實遭遇了幾次挫折和失敗，但實際上我們一直在做一些很創新的項目，是First-in-class級別的，這也意味著項目的風險更大。反思自我，我有著不可推卸的責任。最近公司也在復盤，希望能找到KX-826數據不如預期的原因。不過可以肯定的是，未來我們仍然會繼續投入脫發藥物和其它外用藥物的研發，這將是未來開拓藥業的重點方向。”童友之說。

明星藥物倒在III期臨床

“超20余年無新藥上市，福瑞他恩/KX-826有望打破雄禿治療困局”。在未披露III期臨床數據前，KX-826一度被認為會成為雄激素性脫發（Androgenetic alopecia，AGA）的重磅藥物。

2021年9月，開拓藥業宣布KX-826治療男性雄激素性脫發的中國II期臨床試驗達到主要臨床終點，“治療24周后，5mg（0.5%濃度）BID（每日兩次）福瑞他恩組TAHC較基線變化與安慰劑組相比增加15.34根/cm2，且具有統計學差異（P=0.024）。

在今年10月舉辦的第32屆歐洲皮膚病學與性病學會上，開拓藥業還以口頭形勢報告了此次臨床研究的詳細數據，受到年會現場全球學者廣泛關注和討論。

然而，一月后，開拓藥業就宣布了“III期臨床數據顯示未達到主要終點”，中斷了此前的大好形勢，也讓KX-826的研發前景蒙上了一層陰影。

年報內容披露，KX-826是一款小分子AR（雄激素受體）拮抗劑，用以治療雄激素性脫發和痤瘡，系開拓藥業進展較快的核心在研管線之一。

此次KX-826的III期臨床試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，以評估每日外用兩次0.5%濃度KX-826治療中國成年男性脫發患者的有效性和安全性，主要終點為24周結束時目標區域內非毳毛數（TAHC/cm2）對比基線的平均變化。

不過，最終的臨床結果顯示，雖然KX-826展示了極佳的安全性能，且在試驗過程未報告任何重大不良反應，在治療24周后，KX-826組TAHC結果顯示，KX-826與基線相比促進了毛發生長，具有統計學意義（P

根據公開資料，安慰劑指在臨床試驗中，不含有效成分或真正治療效果的藥物或治療方法，使用安慰劑的目的是研究新藥或治療方法的真實療效，通過與安慰劑進行比較來確定治療效果的真實性。這意味著，KX-826的III期臨床數據雖然顯示在治療脫發上安全，但沒有跟安慰劑拉開足夠差距。

針對數據不佳的情況，童友之對時代財經坦言，“這個結果出乎我們公司所有人意料”。在童友之看來，一款藥物從II期臨床到III期臨床，當樣本量增大時，的確會出現藥效降低情況，這是因為參加中心增多，各個方面均有一些混雜因素影響效果，使得III期數據相對II期來說不會那么亮麗。

“但此次KX-826的II期和III期臨床出現的數據差異實在是變化太大了。”根據此前開拓藥業和童友之所述，在宣告III臨床數據效果不佳后，目前開拓藥業并未放棄KX-826的研發，而是繼續探索數據出現問題的原因所在。

“實際上，KX-826的安全性是相當不錯的，沒有發現性功能方面的副作用。我們目前還在仔細分析這個III期臨床數據結果，為什么安慰劑效應比較高？在觀察療效指標上，這是有兩點可以比較的，作為治療脫發藥物的臨床試驗，每個受試者要在接受6個月的治療后，與參加試驗時的基線進行比較；另外一個是與同樣接受6個月的安慰劑相比較。其實跟參加試驗的基線相比，受試者的頭發根數有很好的增長，在我們的III期臨床試驗中，受試者的頭發數量是出現了正向上升的，而且上升的根數也不少，但是現在的問題就出在為什么最后跟安慰劑沒拉開。所謂的安慰劑效應，并不是字面上的解釋，它包含了在臨床試驗過程中的操作、流程和質量等諸多可能產生噪音的結果。”童友之對時代財經解釋道。

連續踏進同一條河

KX-826的III期臨床試驗未達到主要終點，并非開拓藥業首次倒在新藥研發的關鍵期。此前，其核心管線產品普克魯胺在新冠適應癥、轉移性去勢抵抗性前列腺癌適應癥均在III期臨床數據上出岔子。

2021年12月27日，開拓藥業宣布普克魯胺治療輕中癥新冠患者的全球多中心臨床試驗中期分析未達到統計學顯著性。

隨后，開拓藥業又在2022年4月6日披露了《普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗關鍵數據結果》，稱該藥物可有效降低新冠患者住院率、死亡率。

不過，就兩次披露的數據情況，市場上對其臨床試驗設計、入組人數以及藥物效果等產生質疑。

針對新冠藥物開發事宜，童友之承認公司在臨床試驗上出現過誤判。他告訴時代財經，“當時在美國做III期臨床試驗時，美國FDA（食品藥品監督管理局）有提醒過我們把打過新冠疫苗的人排除在外，但我們當時覺得把打過疫苗的人也入組作為受試者，將來是可以在全人群中使用的。如果把打過新冠疫苗的人排除在外，那就意味著將來藥物批準了，也只能在沒有打過疫苗的人群中使用。一旦之后打過疫苗的人越來越多了，即使藥物做出陽性結果，在使用患者群體上受到限制。所以我們基于巴西前期的結果， 堅持在全人群上試驗而不是按照PFizer（美國生物制藥公司“輝瑞”）分開高危和標準風險人群來完成3期臨床，在這點上的關鍵判斷失誤是導致我們新冠藥沒有做成功的重要原因。”

如其所言，在開拓藥業2021年12月份發布的《普克魯胺治療輕中癥新冠患者III期臨床試驗中期分析進展》中，公司提到“公司將向各監管機構，包括美國FDA尋求同意以修改臨床試驗方案，計劃繼續招募只有基礎性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風險新冠患者”，而其也在2021年12月23日前按原方案完成了普克魯胺（治療新冠）III期臨床試驗患者的招募。但在2022年4月關鍵數據結果中，開拓藥業并未提到修改后的臨床試驗方案進展，此后其也并未再就普克魯胺（新冠適應癥）的研發做進一步的數據披露。

今年3月28日，開拓藥業宣布大幅減少普克魯胺（新冠適應癥）的研發投入，從預計的約3.56億港元減少到0.76億港元。根據今年的中期報告，目前開拓藥業仍在尋求其新冠藥在東南亞國家附條件上市批準或藥物緊急使用授權（EUA）。

不止新冠藥沉淪，就在開拓藥業宣布減少新冠藥物投入的同一則公告里，開拓藥業還宣布普克魯胺針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌的III期臨床數據亦出現問題，“OS主要終點未達到統計顯著性差異，某些亞組觀察到普克魯胺存在積極作用，且顯示出良好的安全性和耐受性”。

前后兩次適應癥的失敗，或宣告了普克魯胺藥物的潰敗。根據開拓藥業官方微信公眾號12月9日發布內容，開拓藥業還探索了普克魯胺的乳腺癌適應癥，不過童友之告訴時代財經，“普克魯胺現在完成了二個乳腺癌試驗，目前沒有進一步計劃”。

另外，同時，在普克魯胺（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）失敗后，開拓藥業并未有其他前列腺癌藥物在研。

創新藥研發本就“九死一生”，開拓藥業屢屢與成功擦肩而過。有醫藥研發資深人士告訴時代財經，“在新藥研發的投入中，有近70%-80%的費用是花在臨床試驗上，臨床試驗的重要性可想而知。有時候，臨床設計做得好，藥物就做成了，甚至早幾年上市，如果沒做好臨床設計，有可能這個藥物就埋沒掉了。”

三次失敗后，童友之亦在反思開拓藥業的臨床試驗能力。他對時代財經坦言，“從我個人背景來說，有化學和生物的背景，團隊也有互補性，其實做創新藥是有獨特優勢的，但是臨床上存在很多不確定、不可控的因素。公司內部的人經常說，我們選擇的靶點早期是AR（雄激素受體）現在注重于cMyc（一種固有的無序蛋白（IDP）），化合物的成藥物性都不錯，但最后都需要在臨床上特別是后期臨床上取得成功。”

勇闖雄激素受體靶點藥物

作為國內早期創辦的新藥研發企業，開拓藥業在港股18A藥企中的資歷不算“淺”，只是其始終沒有交給市場一款進入商業化的產品。

根據今年披露的半年報來看，從一開始專注腫瘤新藥尤其是前列腺癌方向，到現在，開拓藥業的管線已經擴充至新冠、前列腺癌、脫發、痤瘡、肝癌和乳腺癌等領域。

就研發管線來看，雄激素受體是開拓藥業主要探究的方向，亦是其多年堅持的重要方向，如普克魯胺系第二代雄激素受體拮抗劑，前后拓展了轉移性去勢抵抗性前列腺癌、轉移性乳腺癌以及新冠等適應癥；KX-826系外用雄激素受體拮抗劑，主要開發用于治療脫發和痤瘡。

目前，開拓藥業還有一項AR PROTAC（GT20029）在研項目，適應癥為雄激素性脫發、痤瘡。

此前，童友之多次公開解釋脫發和新冠適應癥的擴充都是“無心插柳”的結果。如在新冠藥上，系于疫情早期，開拓藥業的研發團隊發現新冠疾病進展或與雄激素水平之間存在某種聯系，而當時擬開發用于治療前列腺癌的新藥普克魯胺正是雄激素受體拮抗劑，能起到調節人體雄激素水平的作用。

不過，隨著3次藥物開發均在臨床III期出問題，市場上對“雄激素受體藥物的開發前景”重新打上了問號。

“雄激素在人體內到處都存在，它會對人體生理功能產生很多影響，比如有的脫發，有的長毛發，甚至會導致疾病的發生。通過雄激素的微觀調整，進而治療一些疾病，我覺得這個作用應該是存在的。”童友之告訴時代財經，雄激素受體是一個老靶點，但沒有得到更多的重視，以致于沒有研究透徹，開拓藥業想做的事情即“老靶點新用”，探索雄激素受體靶點的作用機制。

童友之介紹，此前公司嘗試將雄激素受體藥物開發用于治療乳腺癌，在當時北京大學腫瘤醫院的用藥中，原本患者已經用過許多線抗癌藥物治療，都沒有效果，但患者在進入開拓藥業乳腺癌藥物I期試驗用藥后，存活至今。另外，在巴西開展的新冠藥物試驗中，巴西的臨床醫生還發現患者在用藥后，汗腺炎也被治療好了。不止如此，據童友之了解，雄激素與前列腺增生、嚼檳榔引發的口腔癌治療亦存在作用機制。

西南證券今年6月19日發布的研報顯示，全球范圍內雄激素受體靶點適應癥分布大部分都在癌癥上，且前列腺癌是雄激素受體靶點藥物的主要適應癥，其他如脫發、痤瘡、肌肉萎縮等適應癥亦有分布，但是數量較少。

在童友之看來，雄激素受體藥物的開發前景是可觀的，它的復雜性在于如何實現精準的調控。不過，頻頻失敗后，勇闖雄激素受體靶點藥物研發到底是一次真創新，還是一場豪賭，都需要童友之帶領開拓藥業向市場進一步證明。

開發腫瘤藥的性價比不容樂觀

宣布KX-826中國男性脫發藥物III期臨床數據未達主要終點的第二天，童友之告訴時代財經，在最具商業化潛力的產品延遲后，開拓藥業已經在大幅精簡人員，節省非必要支出，保證公司能夠順利度過寒冬，等到核心產品上市。

“這一兩年新藥前后幾次出現問題，是我們成立以來遇到的比較大的坎。但好在，我們對藥物、對治療領域、對怎么做臨床等方面的認識都在加強。我們希望能夠繼續再試一次、兩次，甚至三次。”童友之對時代財經坦言。

根據招股書以及年報數據，自2020年港股敲鐘上市后，開拓藥業2020年年末的現金及現金等價物以及定期存款由2019年年末的1.955億元增至13.89億元。不過，到今年上半年，這一數值已經減少至7.019億元。

而隨著2022年年末寒氣侵入生物醫藥行業，開拓藥業在臨床連連失敗的情況下，想要拿到新的融資或變得尤為困難。

被問及屢次失敗原因時，童友之對時代財經坦言，“導致我們臨床試驗沒有達到終點的因素很多，作為CEO，我肯定要負起領導的責任，每次失敗都有不同方面的原因，這給了我們非常慘痛的教訓。針對計劃中的脂溢性脫發的后續試驗，考慮KX-826目前還是在中國進度最快的和唯一的First-in-Class新藥，我們有信心能在下次試驗中做的更好。”

在反思之外，童友之始終強調其管線是全球首創的新藥，而創新的底色便是“不能輕易成功”。“從創立開拓藥業開始，我們就不滿足于只做一些Me-too或者Fast-follow藥物，全球首創是我們一直以來的追求，做藥人的喜悅就是能夠做出解決臨床問題的新藥。創新藥是很難的，哪怕一個很小的判斷失誤，都會導致全盤皆輸。新冠和脫發項目都是全球性的，這些失敗并不是說完全意義上的，本來是有可能成功，但我們失敗了，這是讓我很揪心的地方。”

不過，對于眼下的開拓藥業而言，要如何利用現有的資源突出重圍，向市場交出一份亮眼的III期數據及商業化產品至關重要。

童友之告訴時代財經，隨著這些年在創新藥領域的摸爬滾打，他這個做藥人的理想逐漸與現實接軌。在精簡人員后，他準備將研發管線重點放到脫發藥物和其它外用藥物創新藥上。

“實際上，現在我們也感受到腫瘤藥物的投入是巨大的。一個腫瘤病人的III期費用在25萬元～50萬元，而做一個脫發藥物平均費用在6萬元-9萬元，僅為腫瘤藥試驗費用的1/4~1/5左右。而且除了投入，還要考慮能否上市、上市后的效益如何。目前國內的腫瘤藥開發很‘卷’，企業也面臨著醫保談判等，現在開發腫瘤藥的性價比已經不容樂觀了，開拓藥業不再打算投入資源進入腫瘤藥物的臨床試驗。作為一家公司，我們需要產品和盈利。”童友之對時代財經坦言，“就現在的公司資源來說，我們可能會集中在做外用藥的研發和臨床，及一些國際領先的癌癥管線臨床前研究比如難成藥的CMyc靶點，將其他中期管線對外授權或者出售。但是KX-826和GT20029這兩個管線在今后兩三年里仍然會持續投入，這是我們預計能把公司重新引上正軌的重點項目。”

放棄腫瘤藥，將重心轉至脫發藥物及其他外用藥，似乎成為拯救開拓藥業的最后一根稻草，畢竟其腫瘤藥物目前均處于研發早期。根據今年披露的中期報告，開拓藥業的現有腫瘤相關管線中有適應癥為特發性肺纖維化（IPF）、血液腫瘤的Hedgehog/SMO 抑制劑（GT1708F），mTOR多激酶抑制劑（轉移性實體瘤）、PD-L1 / TGF-β雙靶點抗體（多類實體瘤）以及血管生成抑制劑ALK-1（GT90001，聯合PD-1治療轉移性肝細胞癌），其中僅有GT90001項目已經進入臨床II期。

另外，PROTAC化合物（外用療法）以及ALK-1/VEGF 雙特異性抗體（實體瘤）尚處于臨床前階段，童友之提到的c-Myc 抑制劑和分子膠（血液腫瘤和實體瘤）亦處于臨床前階段。

“脫發領域將來肯定能火，隨著生活水平的提高，人們對外貌方面的關注度會越來越高，而且目前這個賽道沒有那么卷，即使我們現在暫時面臨挫折，能直接威脅到我們公司的競爭對手也不多，即使在全球范圍內。”童友之告訴時代財經。

根據民生證券今年11月出具的研報，雄激素性脫發患者占比超過 90%，是最常見的脫發類型。迄今為止，美國 FDA 只批準了兩種藥物用于治療雄激素性脫發，分別是非那雄胺和米諾地爾。非那雄胺是一種口服藥物，主要適用于男性患者，并且可能造成性功能障礙。在國內，米諾地爾是主要的脫發治療藥物，其中三生制藥的蔓迪和振東制藥的達霏欣占據了絕大部分市場份額。

盡管童友之堅信脫發藥具有廣闊前景，但脫發藥物的開發并非易事，尤其是雄激素性脫發。多位醫藥行業相關人士均向時代財經強調脫發機制的復雜性。

“藥物研發一直是困難且漫長的，開發新的藥物要明確疾病的發病機制，探索藥物的分子結構并找到藥物作用于疾病的靶點，這需要大量的人力、物力支持。脫發是一項世界性難題，臨床常見脫發包括雄激素性脫發、斑禿、生長期脫發、靜止期脫發等。脫發的因素也比較多，比如生活習慣、免疫力、遺傳因素等。”杭州市第一人民醫院醫療美容科主任張菊芳告訴時代財經。

童友之亦承認雄激素性脫發治療上的難點，他告訴時代財經，“斑禿是免疫性疾病，脂溢性脫發與其不同，它是一個漸進惡化的疾病，隨著年齡的增長，隨著激素水平的改變，各方面因素造成的一個逐步惡化的疾病。而漸進惡化的疾病，有的發病機制非常復雜。”

盡管行業公認雄激素性脫發藥物研發難度大，而且開拓藥業系一家尚未盈利的創新藥企業，但是當下童友之仍然堅定認為，研發出全球首創的藥物是他創業的初衷，也是做藥人的喜悅所在。童友之透露，目前開拓藥業正考慮針對KX-826做下一個III期臨床試驗，或考慮加大用藥劑量。

“創新藥研發肯定是九死一生的，雖然我們受到了幾次挫折，但在脫發領域，我們還有比較好的領先狀態和豐富的經驗，我們有沒有機會再做一次成功的事情？我個人還是不死心的。”童友之說。