文|氨基觀察

12月8日，注定是載入基因療法史冊的一天。

當日，FDA正式批準福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發的基因編輯藥物Casgevy上市。

這意味著，CRISPR基因編輯療法獲得了全球醫藥監管標桿的認可，為其后續全球推廣奠定了扎實的基礎。

Casgevy的上市，再一次體現了FDA堅守的原則——引領創新藥潮流，解決臨床未滿足需求。

在臨床上，盡管CRISPR基因編輯療法是否存在安全性問題仍有爭議，但即便如此，FDA依然頂住壓力批準上市，再次釋放鼓勵創新的信號。

同一天，FDA還向市場釋放了另一種信號。Casgevy上市的當天，bluebird bio的基因編輯療法Lyfgenia同樣獲批，且適應癥與Casgevy具有重合性。

為兩種不同基因療法之間的競賽打響了發令槍，FDA的“陽謀”顯而易見：鼓勵創新，更鼓勵競爭。

這對藥企來說，并非好事。FDA鼓勵競爭，或許意味著價格戰難以避免，一方有可能會因為性能差距導致“上市”即“喪勢”。

Casgevy、Lyfgenia同時上市，殘酷的博弈已經開始。也正因此，不管是bluebird bio還是CRISPR Therapeutics，都上演“批了=崩了”的慘案：

前者股價暴跌40%，后者股價跌幅也接近10%。

相比于基因編輯的歷史性時刻，FDA的“陽謀”，或許是更多藥企需要關注之處。

/ 01 / Casgevy：基因魔剪新時代

Casgevy吸引市場的關注點在于，其是基因編輯的新時代產物。

十年前，CRISPR-Cas系統的誕生，讓基因編輯從直板機步入智能機時代。相比此前的ZFN、TALENs基因編輯技術，CRISPR-Cas系統有三大顯著優點：操作簡單、精準度高、花費便宜。

面世以來，該技術已在全球無數生物實驗室落地開花，在醫學領域有著極高的潛力。

全世界有超過7000種罕見病，病患人數超過3億人，其中80%是單基因突變造成的。而目前95%的罕見病仍沒有有效的治療藥物。

利用基因編輯技術，對發生突變的單個堿基進行剪斷、加入或替換等修正操作，就極有可能挽救罕見病人的生命，還他們健康。

理論上，任何突變的基因都可以通過CRISPR-Cas系統糾正。而Casgevy，正是該技術的第一次落地。

Casgevy的核心機制，是借助CRISPR基因編輯手段，改造患者自身的造血干細胞，讓細胞能產生高水平的胎兒血紅蛋白。

通常來說，胎兒血紅蛋白只會在胎兒發育過程中產生，出生后它的表達通路會被關閉。但某些特殊案例顯示，當BCL11A基因突變時，一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。

Casgevy做的就是模擬這種突變，對患者造血干細胞的BCL11A進行切割，松開胎兒血紅蛋白的剎車。這也使得，Casgevy具有治療鐮狀細胞病的潛力。

鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，基因突變導致紅細胞形成“鐮刀”形狀。這些細胞會限制向身體輸送氧氣并阻礙血液流動，導致劇烈疼痛或血管閉塞危象。

目前，在鐮狀細胞病的臨床試驗中，共45名患者接受了Casgevy治療。其中29名的患者數據顯示，28例在治療后至少12個月內，沒有出現嚴重疼痛跡象。

基于亮眼的臨床數據，2023年11月16日，英國正式批準福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發的基因編輯藥物Casgevy上市申請。由此，Casgevy成為全球第一個上市的CRISPR基因編輯療法。

如今，Casgevy獲得FDA認可，意味著基因魔剪新時代的正式開啟。

/ 02 / Lyfgenia：bluebird bio的再續輝煌

相較于Casgevy，Lyfgenia則是完全不同的解題思路。

從根本上來說，鐮狀細胞病是由珠蛋白的β基因突變引起。人類的血紅蛋白是由兩條α鏈和兩條β鏈組成的，四條鏈纏繞構成血紅蛋白的空間構象。

當患者的β肽鏈上位于第六位的位氨基酸放生改變時，會產生由谷氨酸被纈氨酸代替的現象，此時會構成鐮狀的血紅蛋白HbS，而正常的血紅蛋白HbA則被取代，最終引發嚴重問題。

Lyfgenia解題思路，是將改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能，拷貝添加到患者自身的造血干細胞中。

一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白的基因，他們的紅細胞便可以產生抵抗血紅細胞鐮刀化的血紅蛋白，從而降低鐮狀血紅蛋白的比例。

從臨床數據來看，Lyfgenia也展現出極強的戰斗力。

在一項單臂研究中，Lyfgenia幫助32名患者中的28名（88%） 在治療后，6至18個月內完全未出現任何嚴重疼痛跡象。

在即將舉行的美國血液學會年會上，研究人員將展示的新數據顯示，接受 Lyfgenia治療的33 名患者中有30名（90.9%）在此期間嚴重疼痛跡象完全消退，32 名（97%）沒有嚴重的疼痛跡象。

正是基于突出的表現，Lyfgenia獲得了FDA批準。而對于bluebird bio來說，Lyfgenia也是其離體基因療法第三次獲得FDA批準，是輝煌的延續。

只是，不管是Lyfgenia還是Casgevy，難免都要有“既生瑜何生亮”的感嘆。

/ 03 / 殘酷的競賽已經開始??????

雖然上述兩款基因療法的臨床數據都足夠優異，但均只是單臂研究，因此并不足以向市場證明誰更好。

在FDA批準之前，Leerink Partners對33名美國醫生進行的一項新調查顯示，超過60%的治療SCD的血液學家認為，這兩種基因療法在安全性和有效性方面沒有重大差異。

當被問及他們會使用哪種上市基因療法時，40%的人無法決定，而1/3的人選擇了Lyfgenia。

這也意味著，在上市第一天，兩款療法的博弈就已經開始。

對于Casgevy來說，劣勢不容忽視。

首先，是潛在的安全性問題。如果CRISPR基因編輯技術對預期靶標以外的其他DNA片段進行了切割，可能會破壞非靶向基因的功能或調節，引發嚴重后果。

為了確定Casgevy脫靶的分析是否可靠，FDA不久前還召集了智囊團開會表決。雖然在會議上，專家小組對該藥物的安全性表示肯定，但仍需要藥企后續更長周期的臨床數據來證明。

其次，則是商業化層面不占優勢。基因編輯的治療極為繁瑣。例如，Casgevy首先需要通過從患者的骨髓中取出干細胞，并在實驗室中編輯細胞然后進行回輸。在回輸之前，還要消除掉骨髓中原本的天然造血干細胞，以減少后續異常血紅蛋白的表達，并為新造血干細胞的生長留出空間。在回輸之后，患者可能需要在醫院觀察至少一個月，以避免潛在的感染等問題。

因此，對于Casgevy來說，需要在后續的商業化過程中加速對醫生群體進行教育。而Lyfgenia的治療雖同樣繁瑣，但由于bluebird bio此前有類似藥物上市，因此具備成熟的銷售渠道，放量或許更占優勢。

也正因此，Casgevy最終打出了低價策略：220萬美元一針，而Lyfgenia的價格則是達到了310萬美元。

當然，對于Lyfgenia來說，也有肉眼可見的安全性bug。Lyfgenia的臨床試驗先前報告了治療后出現的急性髓系白血病病例。

相比于Casgevy的潛在擔憂，Lyfgenia可能致癌的問題是明確的，因此FDA給其打上了黑框警告。在Casgevy沒有黑框警告的情況下，Lyfgenia的推廣將會極為被動。

所以，即便最終定價占據優勢，但bluebird bio的股價跌幅超過40%。

/ 04 / 總結

制藥的目的是為患者服務。因此，FDA在鼓勵創新方面，往往具有極強的包容性。但在包容的同時，FDA也體現了其睿智的一面：引入“鯰魚”，讓藥企主動內卷。

對于藥企來說，這并非一個好消息。從基因療法的競爭中，我們也能進一步感受到，技術的創新只是手段，選擇適合的患者、適合的適應癥，確保藥物的有效性、安全性，才是創新藥企的最高使命。這也是藥企真正的立身之本。