由上海報業集團 | 界面新聞主辦的2023【大健康常春論壇】于11月16日在北京柏悅酒店圓滿落幕。此次論壇共有有4場主旨演講及2場圓桌對話，邀請到諸多生物醫藥領域的專家學者及領軍企業的代表出席，圍繞AI浪潮下醫療行業的生產力重塑、消費級醫療對商業機會的識別與把握等主題展開深度討論。宏觀經濟正緩慢復蘇，當此關鍵時刻，我們更需要靜下心來認真聽一聽他人的洞見。論壇現場，惠正奇醫藥創始人、董事長兼CEO回愛民發表了mRNA創新藥物研發優勢與前景為主題的演講。
以下是演講文字實錄：
首先感謝主持人的介紹，感謝我們主辦方的邀請，讓我有機會跟大家一起交流。我是惠正奇醫藥的回愛民，今天的分享可以分為三個部分，第一個是2023年諾獎與mRNA發展史；第二個是新冠mRNA疫苗；第三個是mRNA醫學的未來。
今年的諾貝爾獎生理醫學授給Katalin和Drew這兩位研究mRNA的科學家，獲獎的原因是因為他們發現了核苷堿基修飾，使得有效的新冠mRNA疫苗研發成為可能。也就是說促成獲獎的直接原因是新冠mRNA疫苗研發成功了。現在有很多科學發現，如果僅僅停留在科學發現的基礎上獲諾獎比較困難，但如果真正的把科學轉化成生產力，轉化為治療與預防疾病措施的時候，就有可能獲諾獎了。這樣的例子很多，包括PD-1也是這樣，K藥，O藥成功上市后，早年研究PD1的科學家獲諾獎。可以說如果不是新冠mRNA疫苗研發成功，拯救了千百萬人的生命，這兩位科學家可能現在還不能得獎，也可能過幾年后其它的mRNA產品研究出來了，他們再得獎。這兩諾獎得主當年都是在賓夕法尼亞工作，Katalin勵志的故事大家都很熟悉了。其實2013年到2021年，Katalin在德國的BioNTech做研發副總裁，后來是高級研發副總裁，正好是mRNA新冠疫苗研發過程當中，實際上她就在BioNTech，2021年離開了BioNTech，回到她的母校做教授，但仍是B的ioNTech科學顧問。他們的科學研究的意義是什么？mRNA疫苗原理很簡單，給人體一個編碼病毒抗原的mRNA，讓mRNA進入人體以后，在細胞內翻譯成蛋白質，蛋白質就是病毒的抗原，但是mRNA進去以后，如果沒有核苷修飾，人體有一類抗體識別mRNA，降解mRNA，這種情況下翻譯成蛋白的效率就低了。還有一類蛋白發現外援性的mRNA，攻擊這些不是來自人體的mRNA，從而會引起免疫反應，引起嚴重的炎癥反應。Katalin她們發現，把尿苷變成假尿苷以后，可以使mRNA更穩定，可以避免人體的免疫攻擊，這是他們發現的一個核心。
2005年他們發表了一篇論文，當時他們把所有的自然界機體內存在的核苷的變體，就是核苷修飾都統統做了一遍，包括假尿苷，包括M5C，M6A等，發現尿苷變成假尿苷，或者是把其它的堿基置換成一個修飾體，可以使mRNA更穩定，可以減輕人體對mRBNA的攻擊，尤其是假尿苷的置換效果最好。第二年德國的科學家用不同的細胞系也證實了他們的研究成果。
這里面還有一個日本人對這個事情有貢獻，他的工作其實也是在美國做的，我這放了三個分子式，最左邊的是尿苷，中間B是假尿苷，Katalin發現的東西，C是把假尿苷的N1位甲基化，發現把N1位甲基化以后，進一步減少人體免疫系統對mRNA的攻擊，尤其mRNA的穩定性更好，蛋白翻譯的效率更高，其實現在在人體mRNA應用的是N1位甲基化的假尿苷。
回到mRNA醫學的發展史，1960年的時候，人類發現mRNA這種物質，前30年我們做的基本上是功能研究，結構研究這些最基礎的工作，直到1990年有科學家把mRNA打到小白鼠身上，在小白鼠的骨骼肌里發現想要蛋白質，讓大家看到mRNA技術產業化的曙光，未來可以用于防病治病，但朝產業化的方向研究也不順利。第一個是mRNA本身不穩定；第二個是免疫攻擊，打到動物體內、人體內，免疫攻擊、炎癥反應非常厲害；第三個是如何遞送的問題，如何把mRNA遞送到細胞內，前兩個障礙Katalin的研究基本給解決了，從而使mRNA更穩定，避免免疫攻擊。
第三個障礙大概是2014、2015年左右，加拿大教授皮特解決的，也就是個脂質納米顆粒包裹技術。2016年他們應用這個技術開始了第一個臨床試驗，經過四、五年的臨床摸索，LNP遞送也相對成熟，2020年新冠來了，新冠疫苗進入臨床，研究成功了。德國的BioNTech的Ugur和他的太太做了很大的貢獻，當時Katalin也在這個公司，他們成就了人類歷史上第一款mRNA產品。
我最近一直講，技術這個詞已經不足以承重mRNA四個字母了，為什么這么講，我們有太多太多的技術，細胞培養是技術，蛋白分離是技術，mRNA的合成也是技術，但是很多的技術只是停留在技術的層面。一旦技術轉化成可以防病治病的手段，應該管它叫醫學，可以防病治病了。新冠疫苗研發成功使mRNA技術升華成了mRNA醫學。
我們一直講機遇和挑戰并存，挑戰和機遇并存，其實可以說新冠疫情流行從某種意義上，對某些人、某些企業是一個機遇，如果研究出針對他的疫苗來，整個社會也很支持，這個一定的機遇，過去我們研究一個疫苗要十年以上的時間，疫情來了，病毒來了，你再研究針對它的疫苗，來得及嗎？大家都還是有一定的敬畏心的。
全球四個疫苗的巨頭，輝瑞、默沙東、賽諾菲、GSK，其實早年早期響應積極的投入新冠疫苗研發的就是輝瑞和默沙東，默沙東做了一個疫苗，效果不好，宣布不做了，去做了抗病毒藥，另外兩家在疫情當中早期投入并不大，輝瑞是個大贏家，疫苗做好了，抗病毒藥也做的很好，抓住了機遇。另外有一些Biotech公司抓住了機遇，像德國的BioNTech，美國的Moderna。
2020年1月12日，我國的科學家把新冠病毒的序列發表，全球的疫苗研究者，公司都可以根據它來研發疫苗，研究抗病毒藥，BioNTech幾天以后就設計了多款mRNA的序列，但是真正宣布要做新冠mRNA疫苗，也就是所謂的光速計劃是1月27日，武漢封城以后大概一周的樣子，1月27日宣布研發mRNA新冠疫苗，我當時正好在波士頓，那個時候在復星醫藥，1月29日，，我就給BioNTech打電話，表示復星醫藥參與他們的mRAN疫苗在大中華區的研發，6周以后我們就簽約了，我們先簽約，三四天以后輝瑞跟BioNTech簽約，在大中華區域以外，輝瑞跟他們一起研發。在國外這個疫苗叫輝瑞疫苗，是德國BioNTech最原始的技術。輝瑞名氣大，也做了很多的臨床注冊工作，國外叫輝瑞疫苗，國內叫復必泰，是復星和BioNTech聯合研發的。
現在大家都知道mRNA的技術好，2020年1月、2月、3月大家不這么認為，或者是這么認為的人很少，這也是為什么當時我們抓住這個機會，別人還沒有認識到這個機會的時候，我們就沖上去了，1月底我們就開始和BioNTech談這個事，抓住這個機會。我們當時行動這么快，其實也是多年調研的結果。2017年11月我加入復星醫藥，12月回到波士頓，走訪第一家公司就是莫德納，當時跟他們談mRNA腫瘤疫苗聯合研發，談了兩年談不下來，這個過程中對mRNA進行了很多的調研，疫情一來還是先找到莫德納，談不下來，首付五千萬美金，一看不行，趕緊找德國的BioNTech聯系，首付要3500萬，談到最后給了他們100萬美金首付，這個事也做成了。
當時做mRNA新冠疫苗，可以說是對于科學的信念。mRNA疫苗有幾大優勢。第一個是快，新的疫情來了，盡快研發出來很重要，尤其是病毒發生變異了，新的疫苗要快；第二個優勢是雙重免疫作用，除了傳統的疫苗有的體液免疫，mRNA疫苗還有T細胞免疫；第三點是mRNA是一個合成的核苷酸，沒有病毒、微生物的成分，是安全的。最后一個很重要，產能大，技術門檻雖然很高，但是一旦掌握，產能大，這個是其它的技術路線沒有辦法比的。
第一款mRNA新冠疫苗研發成功，一開始進入臨床是四個疫苗，2020年4月份四個疫苗同時進入臨床，一個是162a1，核苷未修飾，也就是說沒有用Katalin那個方法進行核苷修飾的，b1、b2都是核苷修飾的，b1是針對是RBD，b2是針對的整個S蛋白，c2是是自擴增mRNA疫苗，這也是人類歷史上第一個自擴增疫苗進入臨床。2020年4月份進入臨床，2020年7月份一期臨床結果就出來，效果a1和c2不行，但是b1、b2效果都很好，兩個疫苗同時拿到了FDA的快速通道認證，最后比較，b2安全性更好一些，b2直接進入三期臨床。
現在疫情控制住了，全球新冠疫苗有二十幾種，但是大家回想一下2020年8月份是什么情況，中國的疫情控制很好，我們很平靜，但是歐美一片混亂，流行非常厲害，死亡率也高，重癥率也高，人心低迷、經濟低迷，疫苗看不著影子。
當時財富舉辦了一個論壇，我是三個嘉賓之一，主持人第一個問題，我想問問回博士，新冠疫苗什么時候能上市用，是明年還是今年，這個問題非常挑戰，也非常挑釁，我們都知道一個疫苗的研發要十年以上。現在用到你們了，你們做疫苗的一年之內要研發出來，當時大家不認為是可能的事情。我當時說，第一，全球對于新冠疫苗的研發投入非常大，各國都非常重視； 第二，我們有多個技術路線，既有傳統疫苗，又有新型疫苗，核酸疫苗，各個技術路線同時做，我們成功的機會大；第三點，最重要的是我們一期數據有了，一期數據免疫性，安全性都很好，所以我說根據我這些數據，判斷2020年年底，2021年的年初，會有一款或多款新冠疫苗上市使用，當時這個炮一放，大家都不相信，一年之內把疫苗做出來不可能，一般都是十年以上。為什么我說是一款和多種，也是用復必泰保底，別人做的什么樣我不知道，但是我們和德國聯合研發的復必泰，一期數據我看到了，效果很好，而且三期臨床開了，我覺得可能性比較大，當時就說是年底年初，起碼有一款上市。說是說了，心理也沒底，別人不相信，我自己心里也打小鼓。
2020年11月中旬，三期臨床數據出來了，這個疫苗保護率95%，其實也是超乎了我們的意外，大家都沒有想到，我這個心就放下來了，那個主持人馬上給我打電話，對我說愛民你說對了。這個疫苗創了多少個第一，人類歷史上第一個mRNA產品，也是全球第一個獲得緊急使用的新冠疫苗；另外也是FDA正式批準的第一個疫苗，直到現在絕大多數的新冠疫苗還是緊急使用，這個mRNA疫苗21年6月份就正式批準了，正式批準和緊急使用審評標準不一樣；第一個用于6個月小孩，因為安全；第一個加強針也是這個疫苗；奧密克戎來了，第一個針對奧密克戎二價疫苗也是這個mRNA疫苗。
在這里面我們人類歷史上第一款mRNA產品，第一個mRNA新冠疫苗，中國我們做了什么事情？截止到2020年的年底，全球有五個臨床試驗在進行，用于全球注冊上市用的臨床試驗，總共是5個，中國做了兩個，當時我在復星醫藥，復星醫藥和德國聯合研發，2/5是在中國做的，而且我們不僅僅做了臨床試驗，這個mRNA疫苗的第一個動物保護試驗，也是我們和中國醫科院動物所聯合做的，當時我們是做了六個疫苗，兩個核苷修飾，兩個核苷未修飾，兩個自擴增，其實這六個一比較，最好的還是162b2，也就是我們三期臨床全球上市的疫苗。
2020年4月份動物試驗，7月份第一個臨床，11月份是啟動了第二個臨床試驗，我們總共是做了1000多人，這些臨床試驗有哪些意義，第一是導致復必泰在港澳臺的獲批上市，第二是在國外，尤其是亞裔的一些國家，他們獲批的時候也參考了我們這個數據，因為我們有一千人的數據。再一個全球華裔成千上萬，大家打mRNA疫苗，我們這個數據也起到一定的參考作用。
復必泰這個疫苗，2021年的1月份在香港獲批，2月份在澳門，臺灣晚一些，2021年8月份，到目前為止，港澳臺用了4000萬劑，可以說對港澳臺的防疫做了很多的貢獻。
這里面其實我覺得還有一個意義，真正把mRNA科學也帶到國內，在復星醫藥我們團隊一年半的時間發表10篇mRNA論文，一年半的時間十篇，其實無論是質和量，在短短的時間內，和國外相比，比他們的公司都不遜色。
我推薦一本書，就是BioNTech聯合創始人Ugur和他的太太寫了一本書，就是專門描述mRNA疫苗研發的經過，還有公司成立以來的發展史，包括Katalin在他們那里工作也有很好的描述，也有跟復星醫藥合作的描述，很多的細節，比如2020年1月29日我和Ugur第一次通電話，兩周以后，他到波士頓我們倆見面，本來約了30分鐘，一談就談了近3個小時，基本上就定了個調，一周后就簽訂合作意向書，2月24日還沒有正式簽約，復星醫藥，BioNTech就一起和CDE開了Pre-IND meeting，對方一看我們專業能力很強，而且行動很快，所以很快和我們簽約，3月中旬我們就簽約了。
這個疫苗商業效果怎么樣，去年全球是378億美金的銷售額，破了人類歷史上單藥的記錄。未來有哪些應用，為什么叫mRNA醫學，應用非常廣，如果人的蛋白質有問題，我們給人體一個編碼正常蛋白質的mRNA，讓mRNA在細胞里翻譯成蛋白質，這里應用非常廣。波士頓咨詢做了一個預測，十年以后mRNA市場230億美金，我個人認為預測是保守的，市場不是預測出來的，市場是做出來的，如果未來幾年內我們有很好的mRNA疫苗，mRNA的藥物上市，這個市場遠遠不止200億。
未來，我認為mRNA應用主要是有三個方向：一個是傳染病疫苗，新冠mRNA疫苗研發成功后，其它的傳染病疫苗研發。當然并不是說所有的傳染病疫苗，mRNA疫苗都能做出來，也不是說做出來了，一定比其它的技術路線要好，但根據新冠疫苗，我們認為未來在傳染病疫苗領域，mRNA肯定是主流的方向之一，尤其是在未來發生重大疫情的時候，它是首當其沖的。最近Moderna做的肺炎疫苗三期臨床也成功了，而且現在已經申報了FDA，希望未來幾個月之內我們聽到明確的消息。批不批，這是FDA的一個判斷，但是從效果來看，和輝瑞做的重組蛋白的疫苗保護率是不相上下的。
另外一個應用是腫瘤疫苗，腫瘤疫苗是治療性的，多肽疫苗做了很多年，現在大家基本上是失去信心了，而mRNA有高特異性、強免疫性、安全性的優勢，大家寄希望mRNA在腫瘤疫苗方面有一個突破。三個月前，BioNTech發表了一篇論文，個性化疫苗用于胰腺癌的輔助療法，胰腺癌手術以后，化療、PD-1再加上疫苗，效果怎么樣？論文報道50%的病人有T細胞反應。這個是免疫反應，并不是腫瘤的縮小。沒有T細胞反應的病人，無復發生存期是13個月，有T細胞反應的病人，無復發生存期還沒出來，因為隨訪的時間比較短，但肯定超過13個月，從統計學上來講，用了這個疫苗以后，復發死亡的危險性降低90%。
兩三周前，有一個來自BioNTech比較激動人心的消息，mRNA腫瘤疫苗和CAR-T聯合應用，靶點是Claudin 6。大家知道在實體瘤里面，CAR-T的效果不好，而這個臨床試驗，CAR-T和mRNA腫瘤疫苗聯合應用，1/3病人PR，另外的1/3病情穩定，疾病控制率是67%，這個肯定是單純的CAR-T達不到的。當然，這里數據很少，21個病人，二期，三期怎么樣我們還要拭目以待。
最后一個方向就是蛋白替代療法，來治療先天性疾病，代謝病，但是目前還沒有太好的臨床數據出來。mRNA醫學怎么定位？在DNA的水平基因治療已經成功了，DNA疫苗還沒有成功，在mRNA的水平，mRNA治療還沒有成功，我們還在努力，但mRNA疫苗成功了。在蛋白質的水平，單抗、雙抗，ADC，重組蛋白疫苗，預防治療都成功了，我們是希望mRNA醫學可以作為一個新措施來輔助現在的防病治病措施，而不是說mRNA醫學出來后，別的措施就淘汰了。
最近我提了一個想法叫跳躍性趕超，我國生物醫藥要趕超歐美，有一個途徑，就是積極的跳到生物醫藥的最前沿，因為在這些新領域，歐美比我們做的好一些，他們還沒有走多遠，我們容易趕上去，這里面提了一個概念NCG，即核酸藥物（Nucleic Drug），細胞治療 （CellTherapy），基因治療 （Gene Therapy）。當然不是說小分子，抗體不做，這些我們肯定還是要大量投入，但同時要緊盯最新，最前沿領域。
最后匯報一下，我離開復星以后，現在在廣州生物島開了一家公司，叫做惠正奇醫藥，宗旨是“惠人達己，守正出奇”，專門做mRNA，包括傳染病疫苗、腫瘤疫苗。我們擁有自己獨特的mRNA研發平臺，同時有非常開放的模式、愿意和所有的企業、大學研究者開放性合作，希望合作共贏，和大家一起共同推進mRNA醫學的發展。謝謝大家。
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