文|氨基觀察

11月份剛剛過半，已有兩款創新藥傳來出海的好消息。

先是11月8日，和黃醫藥的呋喹替尼獲得FDA批準；17日，億一生物宣布，其研發的艾貝格司亭α注射液也獲得美國FDA批準。

如果加上上個月底，君實生物特瑞普利單抗的獲批，在不到一個月的時間里，已經有三款創新藥成功闖關FDA，打入美國市場。

經歷過2021年的出海失利之年，2022年的低谷之后，創新藥出海的命運齒輪已經開始轉動。

草蛇灰線，如今我們迎來出海密集收獲的節點，伏筆埋于多年之前。呋喹替尼于2007年合成最初的小分子結構，澤布替尼研發始于2012年，特瑞普利單抗立項于2013年，西達基奧侖賽始于2014年……

時間與技術層面的契合，猶如在合適的季節里選擇良田耕種，中國創新藥企在出海領域頻頻突圍便也不足為奇。

據不完全統計，眼下已有7款國產新藥（包括創新藥和改良型新藥）成功闖關FDA，除此之外，還有替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗等多款產品正在排隊等待FDA最后的審批。

風云際會，好藥就應該到更廣闊的天地去。而上述3款出海藥物，走出了3條完全不同的路徑：

• 億帆醫藥的路徑告訴市場，“頭對頭”如何一步一步慢慢走；
• 君實生物的策略告訴市場，差異化適應癥有捷徑可走；
• 和黃醫藥的出海告訴市場，如何借力用力最大程度變現。

這些先行者帶來的諸多能夠借鑒的寶貴經驗，或許值得行業關注。

01 三代長效升白藥成功出海

這是11月份第二款成功出海美國的創新藥。

今年5月，億帆醫藥控股子公司億一生物的艾貝格司亭α注射液（F-627）獲國家藥監局批準上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發熱性中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發熱性CIN為表現的感染發生率。

這是億帆醫藥首款獲批的創新藥。6個月后的今天，F-627又獲得了美國FDA批準。

大家都知道，由于化療引起的中性粒細胞減少癥，可能導致化療藥物劑量降低、化療時間延遲，并容易引起發熱和感染，影響癌癥患者生存質量。

早在1991年，全球首個升白藥非格司亭就已經上市，但由于半衰期短，2003年上市的聚乙二醇化修飾技術的長效型升白藥培非格司亭問世，整個療程只需注射一針，很快成為臨床中的標準用藥。

近年來，長效G-CSF藥物日益成為升白藥的主流，但其也存在一定局限性，其一是分子量較大，無法透過細胞膜或通過尿液排出；其二是一些患者在長期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內可能會產生一種抗體，導致再次用藥時可能產生過敏反應。這些都會體現為最終報告的較高的不良反應率。

而F-627是第三代長效升白藥物，不需要聚乙二醇化，主要成分是人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）雙分子和人免疫球蛋白（hIgG2）Fc片段組成的重組融合蛋白，在達到較大分子量、延長療效的同時也避免了不良反應的發生。

除此之外，不同于國內市場上常見的仿制已有升白藥物的思路，F-627是以一類大分子新藥進行開發，并且與原研藥進行了頭對頭比較。

全球多中心研究GC-627-05研究，F-627對比培非格司亭，達到非劣效結果。具體來說，第1化療周期4級中性粒細胞減少癥平均持續時間，艾貝格司亭α組不劣于培非格司亭組（0.2天 vs. 0.2天)，達到臨床終點；安全性方面，SAE和導致停用的AE發生率較低，總體安全性與培非格司亭相當。

而在中國完成的關鍵性III期臨床試驗中，接受F-627治療的病人在4個化療周期的中性粒細胞最低值高于原研非格司亭對照組；同時，第3化療周期4級中性粒細胞減少癥的發生率、3級和4級中性粒細胞減少癥的發生率低于原研非格司亭對照組。

憑借這樣的數據，F-627成功闖關FDA。

02 呋喹替尼不到一年闖關FDA

和黃醫藥的呋喹替尼是中國藥企出海浪潮下又一個成功上岸的創新藥。

這是和黃醫藥研發的一種針對血管內皮生長因子受體(VEGFR)的高度選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以限制腫瘤血管的生成，進而阻止腫瘤的生長。

相比起曾經的出海受挫，此次和黃醫藥的出海頗為順利。從2022年12月向FDA提交呋喹替尼的新藥上市申請，而后獲得優先評審，到今年11月8日正式獲批上市，用時不到一年。

此次和黃醫藥出海選擇牽手武田制藥。1月，雙方簽訂合作，武田制藥獲得呋喹替尼全球獨家許可，開展中國以外的呋喹替尼所有適應癥的開發、商業化和生產。

不管采取何種出海方式，回到根本，一款新藥能否獲批還是取決于其臨床數據如何。

呋喹替尼的FRESCO-2全球多中心III期研究結果表明，與安慰劑相比，呋喹替尼組在主要終點總生存期（OS）和關鍵次要終點無進展生存期 (PFS) 均達到具有統計學意義和臨床意義的顯著延長。

具體而言，461例接受呋喹替尼治療的患者中位OS為7.4個月，而230例安慰劑組患者的中位OS為4.8個月；接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個月，而安慰劑組患者的則為1.8個月。

除此之外，在注冊臨床入組患者群體層面，FRESCO-2共納入了14個國家超過150個研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均為歐美患者。這也滿足了FDA關于臨床試驗人群多樣性的指導原則。

綜合來看，呋喹替尼的成功出海，可謂水到渠成。

03 來自前行者們的出海啟示

此前，多個國產新藥在FDA的闖關失敗，也說明了中國創新藥出海之路絕非坦途，需要在研發申報能力、并購整合能力、質量管控能力、臨床數據質量管理上與國際標準全面接軌。

回看這些先行者的出海之路，或許能夠給予后來者啟示。

億帆醫藥的路徑告訴市場，進入美國市場，頭對頭臨床很重要，但并一定就要“頭鐵”到底。

億帆醫藥目前其取得的還只是非劣性結果，按照億一生物CEO的說法，艾貝格司亭a的臨床計劃將分為“兩步走”，第一步是先做非劣效性臨床研究，證明不遜于當前市場上的藥物；第二步再針對其亮點設計相關的臨床試驗，證明其在特色之處的優效性。

沒辦法，大部分biotech很難復制百濟神州這樣高舉高打的路線。即使是億帆醫藥的出海臨床所需的費用也必然不菲，其在全球開展臨床研究12項，納入中、美、歐、澳1265例受試者，中國患者占比不足1/3。從這一點來說，行穩才能致遠。

而“頭對頭”之外，也有捷徑可走，特瑞普利單抗則向我們展示了適應癥差異化的價值。

其憑借鼻咽癌這一特殊的適應癥，用亞洲的臨床數據也打動了FDA。在美國，鼻咽癌是一種極為沉重的負擔。發病率方面，雖然相對不高，為每10萬人0.5例-2例，但問題是患者很容易出現疾病進展，成為R/M鼻咽癌。

R/M鼻咽癌的常規挽救處理包括放療、化療和手術，效果均不能讓人滿意，該類患者的5年生存率中位數只有20%，因此市場亟須一款行之有效的新療法，這也是FDA愿意給特瑞普利單抗機會的核心原因。

這也告訴市場，出海適應癥的差異化選擇依然非常重要，這或許能夠起到事倍功半的效果。

和黃醫藥的出海，則告訴市場如何借力用力。在遞交上市申請后，和黃醫藥選擇將變現節點前置，其與武田的合作，首付款為4億美元，監管、開發和商業銷售里程碑潛在付款達7.3億美元，此外還有基于凈銷售額的特許權使用費。這些回報，對于一家biotech來說，未嘗不是一個更有利的選擇。

未來，出海這條路依舊難走，但卻是創新藥企繞不開的路。

不同的資源、能力和使命，決定了藥企不一樣的路線和節奏。但總歸是出海的路徑很多，關鍵是看如何探索。

但不管怎么說，當越來越多藥企眼光不再局限于國境線之內，借由出海的東風，向國外藥物研發高地發起仰攻，整個行業的發展，也將不可同日而語。