文|氨基觀察

11月16日，注定是生物技術發展的一個新的里程碑。

當日，英國正式批準福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發的基因編輯藥物Casgevy上市申請。由此，Casgevy成為全球第一個上市的CRISPR基因編輯療法。

這意味著，經過了十多年的漫長遠征，CRISPR基因編輯療法終于等到了曙光，醫學屆也將有能力，通過CRISPR技術進一步打開基因編輯世界的大門，從而治療更多遺傳病。

“基因組編輯很特別，它可能會重新定義未來30-40年的醫學范式。Casgevy的批準代表了它的開始。”CRISPR Therapeutics的首席執行官Samarth Kulkarni博士對此說道。

一夜之間，基因組編輯療法的競爭來到了新起點。

/ 01 / “基因魔剪”新時代

基因編輯領域的發展，依賴于“編輯工具”。

畢竟，基因編輯的核心，是對生物體基因組特定目標基因，進行修飾、改造。因此，對于科學家們來說，一個襯手的“編輯工具”至關緊要。

而CRISPR基因編輯，正是這樣一款技術工具。

CRISPR-Cas系統原本是原核生物的一種天然免疫系統。某些細菌在遭到病毒入侵后，會將病毒的一小段基因，存儲到一個稱為“CRISPR”的存儲空間。

當該細菌再次遇到相同的病毒入侵時，它能靠“記憶”識別病毒，并派出“工兵” Cas蛋白（有多種蛋白，Cas9即為代號9的蛋白），根據記錄的基因片段，在相應位置剪斷病毒DNA，從而殲滅病毒。

CRISPR-Cas系統的誕生，讓基因編輯從直板機步入智能機時代。相比此前的ZFN、TALENs基因編輯技術，CRISPR-Cas系統有三大顯著優點：操作簡單、精準度高、花費便宜。

手起刀落、快準狠，CRISPR-Cas9有著“基因魔剪”之稱。知乎上，便有博士生打趣道，以前用TALENs技術KO斑馬魚，靶點不好選，效率也一般，要6-7年才能畢業；自從有了基因魔剪，一打一個準，5-6年就能畢業了。

更權威的認可，則是2020年諾貝爾化學獎，頒給了為CRISPR技術作出貢獻的科學家。

過去十年，該技術已在全球無數生物實驗室落地開花，在醫學領域有著極高的潛力。

全世界有超過7000種罕見病，病患人數超過3億人，其中80%是單基因突變造成的。而目前95%的罕見病仍沒有有效的治療藥物。

利用基因編輯技術，對發生突變的單個堿基進行剪斷、加入或替換等修正操作，就極有可能挽救罕見病人的生命，還他們健康。

理論上，任何突變的基因都可以通過CRISPR-Cas系統糾正。如今，Casgevy的上市，正式意味著這一時代的開啟。

/ 02 / Casgevy的魔力

盡管仍缺乏完整和全面的臨床數據，但某種程度上，Casgevy已經證明了其潛力。

Casgevy的核心機制，是借助CRISPR基因編輯手段，改造患者自身的造血干細胞，讓細胞能產生高水平的胎兒血紅蛋白。

通常來說，胎兒血紅蛋白只會在胎兒發育過程中產生，出生后它的表達通路會被關閉。但某些特殊案例顯示，當BCL11A基因突變時，一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。

Casgevy做的就是模擬這種突變，讓患者造血干細胞的BCL11A進行切割，松開胎兒血紅蛋白的剎車。這也使得，Casgevy具有治療鐮狀細胞病、輸血依賴性β地中海貧血的潛力。

在鐮狀細胞病的臨床試驗中，目前有45名患者接受了Casgevy治療。其中29名提供足夠成熟的患者數據顯示，28例在治療后至少12個月內，沒有出現嚴重疼痛跡象。

而在輸血依賴性地中海貧血β的臨床試驗中，目前有54名患者接受了Casgevy治療。基于42名成熟患者的數據顯示，39例在治療后至少12個月內不需要輸注紅細胞，另外3名患者對紅細胞輸注的需求減少了70%以上。

從短期安全性方面來看，副作用通常與自體干細胞移植一致。這些數據無疑表明，不管是針對鐮狀細胞病還是輸血依賴性地中海貧血，Casgevy都具有一定的競爭力。

/ 03 / 完成的與未完成的

Casgevy的上市，對于CRISPR編輯技術來說，還只是新時代探索的開始。

對于Casgevy本身來說，治療的繁瑣復雜與成本高昂的痛點，將是考驗其商業化前景的因素。

治療方式層面，Casgevy首先需要通過從患者的骨髓中取出干細胞，并在實驗室中編輯細胞然后進行回輸。在回輸之前，還要消除掉骨髓中原本的天然造血干細胞，以減少后續異常血紅蛋白的表達，并為新造血干細胞的生長留出空間。

在回輸之后，患者可能需要在醫院觀察至少一個月，以避免潛在的感染等問題。

與此同時，Casgevy的定價也很關鍵。根據非營利組織臨床和經濟評論研究所的一份報告，如果該療法獲得批準，預計價格將極其昂貴，每位患者的費用可能高達200萬美元。如此高昂的治療費用，很可能將絕大部分的患者阻擋在外。

繁瑣的步驟、高昂的成本，是Casgevy需要面對的挑戰。而CRISPR編輯技術的前進方向，則取決于長期安全性問題，以及是否能夠從體外編輯轉化為體內編輯等。

其中，最為關鍵的必然是長期安全性問題。自2012年CRISPR基因編輯技術誕生以來，脫靶變成為其發展制約的主要因素之一。如果CRISPR基因編輯技術對預期靶標以外的其他DNA片段進行了切割，可能會破壞非靶向基因的功能或調節，引發嚴重后果。

為了確定Casgevy脫靶的分析是否可靠，FDA不久前還召集了智囊團開會表決。雖然在會議上，專家小組對該藥物的安全性表示肯定，但仍需要藥企后續更長周期的臨床數據來證明。

CRISPR基因編輯技術還很年輕，未來還有很長的路要走。但毋庸置疑的是，Casgevy的上市將成為基因編輯療法的歷史性時刻，一個新的時代已經拉開序幕。

國內藥企也不會缺席。當前，包括博雅基因、和度生物、天澤云泰、微光基因等均參與這一新時代的角逐。或許，不遠的將來，國內藥企也會帶來好消息。