界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

11月13日晚，傳奇生物宣布，將與諾華制藥就傳奇生物特定靶向DLL3的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法簽訂獨家全球許可協議，包括其自體CAR-T細胞療法候選藥物LB2102（NCT05680922）。該許可協議授予諾華開發、制造和商業化這些細胞療法的全球獨家權利，諾華可以將其T-Charge?平臺應用于其生產。

據前述協議，傳奇生物將獲得1億美元的預付款，并有資格獲得高達10.1億美元的臨床、監管和商業里程碑付款以及分級特許權使用費。這成為傳奇的CAR-T療法牽手強生之后，又一筆出海的大額交易。

相較于CAR-T藥物開發上玩家扎堆的CD19、BCMA等靶點，本次交易圍繞新興靶點DLL3，再加上CAR-T產品本身制造上的難度，這或都是傳奇出海需要找跨國藥企（MNC）借力、分攤風險的原因。

公開資料顯示，DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配體家族的成員。與在正常細胞中極少表達不同，DLL3在大約80%的小細胞肺癌（SCLC）和其他神經內分泌腫瘤中普遍表達。其與Notch受體結合，進而激活Notch通路，而該通路與腫瘤細胞增殖、周期阻滯以及上皮間質轉化有關。因此，DLL3一度成為治療SCLC的熱門靶點。

不過，截至目前，全球范圍內在DLL3靶點上尚未有藥物獲批。丁香園insight數據庫顯示，當下，走在最前面的是安進/百濟神州靶向DLL3/CD3的雙抗Tarlatamab，該藥針對SCLC的適應證正處于臨床III期階段。

另外，安進也有一靶向DLL3的CAR-T管線AMG-119。其與傳奇生物的LB2102同樣處于海外臨床I期階段。不過，丁香園insight數據庫顯示，AMG-119的I期試驗（NCT03392064）處于暫停狀態，安進官網目前也未展示該管線。

實際上，已經在DLL3上栽跟頭的還包括艾伯維。2016年，其斥資58億美元首付款收購Stemcentrx，獲得靶向DLL3的ADC（抗體偶聯藥物）Rova-T。但隨著該藥物III期臨床試驗等一系列試驗失敗，艾伯維在2019年官宣終止該藥用于SCLC患者的研究和開發計劃。

這其中都可窺見在新靶點上探索的風險。另一方面，作為“一人一藥”“現做現用”的定制化產品，CAR-T的制造環節并不容易。本次交易的買方諾華不僅是CAR-T領域的老玩家，此前和傳奇生物也已有合作。

今年4月，傳奇/強生和諾華簽訂協議，由諾華為前者靶向BCMA的CAR-T產品Carvykti提供CMO（合同生產外包）服務，以更快提高產能，擴大生產規模。而上市以來，多款CAR-T都曾受制于產能，遇到生產瓶頸。

而在此前，諾華自己也在CAR-T的制造上“吃過虧”。作為末線治療藥物，CAR-T適用患者的等待時間通常非常有限。但與后來者吉利德的Yescarta、BMS的Breyanzi相比，諾華的全球首款CAR-T產品Kymriah的生產周期更長，制造失敗率更高，換而言之患者可能無法盡快用上合格產品，由此影響治療效果。

為此，諾華開發了T-Charge CAR-T生產平臺。這一平臺旨在減少體外長時間培養的需求，使T細胞具有更大的增殖潛力，并減少耗竭的T細胞。本次交易的LB2102將是諾華首次將T-Charge應用于靶向實體瘤的細胞療法候選藥物。

另外，值得注意的是，本次交易還可見諾華在CAR-T領域重回實體瘤研究。2019年5月，諾華宣告暫時放棄CD19 CAR-T治療實體瘤的技術開發。業界也普遍認為，CAR-T用于實體瘤的效果不佳，TCR-T（工程化T細胞受體）在實體瘤上才更具優勢。

但從市場空間看，全球新發癌癥中，血液瘤僅占10%，肺癌等實體瘤才是更大的市場。在相比之下本就狹小的血液瘤市場中，Kymriah雖是全球首款，但先發優勢沒有持續多久。

2022年，Kymriah營收為5.36億美元，同比下降9%，僅約是Yescarta的一半。后者2022年營收為11.6億美元，同比上漲66.9%，首次突破10億大關。諾華認為，Kymriah營收下滑是由于r/r彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）一線治療競爭變得激烈。重回實體瘤領域或是諾華在CAR-T上“奮起直追”的方式。