文|動脈網
萎靡了大半年的醫藥市場，被減肥藥徹底帶火了。
近日，摩根大通提高了對減肥藥的銷售預期：預計到2030年，在諾和諾德和禮來制藥“雙寡頭”的推動下，GLP-1受體激動劑相關藥物的年銷售額將超過1000億美元。GLP-1受體激動劑最初是一款為2型糖尿病患者設計的降糖藥，而真正讓它“出圈”的則是其在減重方面的優異表現。
特別是2021年后，諾和諾德司美格魯肽的減重適應癥陸續在美國、歐盟等多個國家和地區獲批，司美格魯肽的銷售額迅速起飛。財報顯示，2023年上半年，諾和諾德總收入接近160億美元，同比增長29%；凈利潤近70億美元，同比增長30%。而司美格魯肽（包括注射用降糖藥Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和注射用減重藥Wegovy）是其中的絕對主力。
在未獲批減肥適應癥之前，諾和諾德在一眾MNC中，并非以并購活躍而著稱，然而在減肥藥風靡全球以及相關巨大潛力的超適應癥前景下，諾和諾德開始加速對外投資與合作的相關產品線布局。特別是近兩個月，諾和諾德的動作非常頻繁。
“藥王”的野心
為了將司美格魯肽推上“藥王”寶座，諾和諾德多線出擊。
在降糖領域，司美格魯肽擁有較強的競爭力，除了在降糖效果和給藥頻率上實現對上一代GLP-1藥物的超越之外，司美格魯肽成功攻克口服挑戰，是目前市場僅有的一款集“每周一次”+“口服”于一身的GLP-1藥物。
減肥是司美格魯肽首個成功跨界的領域，也是將司美格魯肽送上全球頂流位置的主要功臣。
研究發現，除了對胰島素和胰高血糖素的分泌進行調節之外，GLP-1還能參與延緩胃排空、增加飽腹感，這一生理機制為GLP-1在減重領域奠定了基礎。作為一種靶點明確，作用機制明確，安全性更佳的減肥藥，GLP-1的出現點燃了沉寂已久的減肥市場。
2021年6月，司美格魯肽獲FDA批準了的減肥適應癥（Wegovy）。在名人帶貨效應下和本身減重效果加持下，Wegovy備受客戶追捧，需求激增。2022年，Wegovy的銷售額同比實現了翻兩番，約8.76億美元。今年上半年，Wegovy銷售同比增長+367%，達18億美元。
比起降糖，減重給司美格魯肽帶來的市場空間的提升更為顯著。有了這樣成功的案例，諾和諾德將司美格魯肽瞄向了包括慢性腎病、非酒精性肝炎NASH、心血管疾病、射血分數保留型心力衰竭HFpEF、阿爾茨海默癥AD和成癮等適應癥，司美格魯肽成了新一代“卷王”。
以NASH為例，這是GLP-1類藥物除了糖尿病和減肥之外布局最多的適應癥，司美格魯肽目前已進入3期臨床。諾和諾德披露的2期臨床數據顯示，相對安慰劑的17%而言，每日接受0.1mg、0.2mg和0.4mg皮下注射司美格魯肽的患者在治療72周之后，NASH癥狀消退且無纖維化惡化的患者比例分別為達到40%，36%和59%，顯示出良好前景。
在腎病領域，10月份，諾和諾德宣布提前終止司美格魯肽用于在2型糖尿病和慢性腎病患者中延緩腎損傷的臨床試驗FLOW，因為獨立數據監測委員（DMC）會認為中期分析結果達到了特定的預設標準，因此予以停止該試驗。預計FLOW揭盲的臨床數據將在2024年上半年發布，相比原計劃提前了約一年。
在心血管領域司美格魯肽同樣出眾，今年8月，諾和諾德宣布在SELECT臨床3期試驗中，連續5年每周注射一次2.4mg司美格魯肽，可使成年超重或肥胖癥患者主要不良心血管事件（MACE，包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險顯著降低20%，具有統計學顯著性和優效性。
在另一項為期52周的3期臨床試驗STEP-HFpEF中，研究每周一次2.4mg司美格魯肽對HFpEF（射血分數保留型心衰）患者身體功能、癥狀和體重的影響。今年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，諾和諾德宣布在KCCQ-CSS（堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分）這一終點指標上，司美格魯肽組KCCQ-CSS的平均變化為16.6分，安慰劑組為8.7分。司美格魯肽或將為心血管疾病患者而提供一個新的治療方案。
就連多年來收獲甚微的阿爾茨海默癥AD領域，諾和諾德也已啟動兩項名為EVOKE和EVOKE Plus的大型III期臨床試驗，總共招募3680名患者，以評估14mg口服司美格魯肽用于減緩AD認知下降的臨床試驗，預計將在2025年完成。
以司美格魯肽為核心，建立更深的護城河已及拓展更多的適應癥，是諾和諾德當下的最主要的戰略方向。圍繞此方向，依托司美格魯肽的高利潤，諾和諾德進行了一系列“買買買”。
收購減肥新管線，和司美格魯肽形成互補
盡管司美格魯肽在減肥市場前景廣闊，但諾和諾德依然接連出手布局代謝類減肥產品，希望同司美格魯肽之間形成共振。
2023年8月，諾和諾德收購加拿大公司Inversago pharma，獲得其核心管線、目前處于臨床2期的CB1r反向激動劑INV-202。如果后期里程碑達成，諾和諾德將支付的總交易金額可達10.75億美元。
Inversago主要產品管線，圖源官網
Inversago成立于2015年，其主要資產INV-202能夠優先阻斷脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺部等外周組織中的受體蛋白CB1r，因為CB1r蛋白在代謝和食欲調節中發揮重要作用，因此一度成為熱門研發靶點。
包括美國國立衛生研究院（NIH）以及輝瑞、默沙東等大藥企都參與其中，而賽諾菲的rimonabant則是被歐盟批準上市的首個CB1r反向激動劑。只是上市之后因較大的副作用而退市，之后輝瑞、默沙東也相繼喊停。
可針對CB1r的研究并未停止，2016年，Inversago從NIH獲得MRI-1867（INV-101）、MRI-1776（INV-201）及MRI-1891（INV-202）的授權。目前，Inversago針對INV-202的研發進展最快。對于糖尿病腎病適應癥已經進入2期臨床；對于代謝綜合征也準備開展2期臨床。
不只是INV-202所代表的二代CB1r，據Inversago透露，其在引進產品的基礎上自主開發了第三代CB1r反向激動劑INV-300系列，目前仍處于臨床前階段。
在CB1r反向激動劑領域，Inversago目前處于領先狀態，在安全性和有效驗證得到論證的前提下，根據目前公布的療效數據，加上其作為口服藥物的優勢，INV-202及其后續產品有潛力成為減肥領域的下一個明日之星。
與Inversago的交易僅過去20天，諾和諾德繼續出擊，收購丹麥初創公司Embark Biotech，獲得減肥新藥管線。
通過轉讓靶向速激神經肽受體2（NK2R）的多肽和小分子兩款臨床前產品，Embark獲得1500萬歐元預付款現金以及后續最高4.56億歐元的權益。之后，Embark還將繼續與諾和諾德合作，探索其他能量代謝相關藥物。
針對速激神經肽家族的研發歷史久遠，如賽諾菲開發的小分子NK2R抑制劑沙瑞度坦先后在疼痛、哮喘、腸易激綜合征、焦慮等多個適應癥嘗試，并進入3期臨床階段，但都未能成功。后來包括賽諾菲，第一三共、諾華、阿斯利康等大廠都放棄了NK2R靶點。而Embark在NK2R上繼續做了多項研究并獲得多個專利。
短時間內前后兩次出手收購減肥產品管線，并都選擇了一個目前較少涉足的靶點，這很符合諾和諾德的風格。
時間撥回1994年，一位名叫Knudsen的化學本科生，在休完產假后回到諾和諾德，迎接她的是公司大量裁員，機緣巧合下，這個沒有博士學位的藥物研發人員成了成了GLP-1項目的負責人。
期間，GLP-1類藥物開發可謂困難重重。經過10余年的孤獨前行，直到2010年，Knudsen所開發的利拉魯肽生物藥上市申請終于獲得FDA批準。然而，Knudsen并未就此停下，反而針對研發過程中的新發現建議GLP-1項目還可以向減重領域拓展。經過大量的勸說，諾和諾德高層終于同意啟動新項目，這才有如今的收獲。
或許正是有過這種“守得云開見月明”的經歷，無論是Embark在小眾靶點能量代謝藥物的研發還是Inversago在CB1r反向激動劑領域的獨自前行，都讓諾和諾德篤信其中所蘊含的潛力，并相信它們能與司美格魯肽產生聯動效應。
加碼心血管疾病領域，圍繞GLP-1布局相關適應癥
當GLP-1在心血管領域展現出潛力時，諾和諾德迅速并購布局鋪開管線，希望與現有管線形成協同效應。
10月下旬，諾和諾德宣布收購新加坡生物技術公司KBP Biosciences旗下的高血壓治療藥物Ocedurenone，交易金額高達13億美元。Ocedurenone是一種口服藥物，目前正處于3期臨床試驗，適用于心血管和腎臟疾病。
值得注意的是，除了10月這次收購，諾和諾德已經在9月份多次出手加碼心血管疾病領域。
2023年9月，諾和諾德與德國公司Evotec合作推出LAB eN2，瞄準心臟代謝疾病領域。
LAB eN2意在將Evotec在多模式藥物發現以及諾和諾德的治療、臨床和商業專業能力相結合，幫助學術機構科研轉化的加速器平臺，重點關注心臟代謝疾病、罕見血液、罕見內分泌疾病方面未滿足的需求。
目前，LAB eN2已經同哈佛大學、麻省總醫院、耶魯大學和貝斯以色列女執事醫療中心四家學術機構簽約。LAB eN2將向他們提供資金、疾病專業知識和技術，Evotec的藥物發現和開發資源，諾和諾德的臨床、監管、商業化指導。同時，諾和諾德有權選擇某些產品進行進一步投資和開發。
不僅是Evotec，就在9月份，諾和諾德還與AI藥物開發公司Valo Health達成合作，共同發現和開發心臟代謝疾病的創新療法。
此次合作主要是利用Valo的Opal平臺以及真實世界患者數據集，來發現和開發新型心臟代謝項目。諾和諾德從Valo引進了其開發的3個心臟代謝疾病臨床前項目，并支付了6000萬美元的首付款，同時設有11項目的里程碑付款，總金額高達27億美元。
Valo最為人稱道的是Opal Computational Platform藥物開發平臺，該平臺涵蓋靶點發現、分子設計和臨床開發三大模塊，擅長以真實患者數據為基礎進行靶點發現、AI小分子藥物發現平臺，以及在藥物進入臨床前的安全性和有效性預測，因此有望以更快的速度發現新靶點和新分子，并有可能提高臨床開發的成功率。
同樣是在9月，諾和諾德同Broad Institute達成合作協議，致力于發現2型糖尿病和心臟代謝新靶點。
雙方利用大規模細胞篩選來研究可能成為治療靶點的基因和通路之間的關系，在未來三年內，推進至少3個項目，其中2個項目旨在為臨床上重要的2型糖尿病亞型確定藥物靶點；1個項目旨在解開心臟纖維化或心臟疤痕的遺傳原因。在心臟代謝疾病方面，雙方旨在識別和驗證可以延緩甚至逆轉纖維化的治療靶點，從而有效治療該類疾病。
司美格魯肽創造的奇跡仍在繼續，但諾和諾德已經把眼光放得更長遠，開始關注下一個潛在的增長機會。從收購行為來看，目前諾和諾德的發展戰略是圍繞肥胖癥、糖尿病和心血管疾病尋找下一代療法。
以糖尿病為例，目前僅在控制血糖領域有所突破，但并沒有完全了解糖尿病的根本原因，沒有找到能夠阻止疾病發展的關鍵，用以減緩、逆轉甚至預防疾病。而在心血管代謝領域有很多早期的研究，但大多數都沒有走上轉化的道路。
據MassBio近期發布的一份報告顯示，大約2%的Biotech管線進入了心血管疾病領域，而進入了腫瘤領域的約占35%。諾和諾德認為目前基礎科學環境足夠活躍，有各種早期研究，但并沒有足夠多的機制來進行轉化，對這些早期研究進行驗證。
因此，諾和諾德希望在目前資產和技術這兩大支柱之外，通過投資并購來建立第三大支柱——提升創新能力。無論是投資LAB eN2參與早期研究轉化，還是投資Valo加碼AI制藥能力，諾和諾德都希望通過創新能力的提升，推動心臟代謝領域的創新，并現有管線實現互補。
對外投資，與現有管線隔離
司美格魯肽帶來的巨大財富，還將滋生更多醫療領域的投資。
諾和諾德的母公司Novo Holdings A/S，通常簡稱為"Novo Holdings"，它由諾和諾德公司的創始家族建立，旨在管理家族財富和投資，尤其是在醫療領域的投資。如何利用司美格魯肽帶來的財富,是Novo Holdings接下來需要認真思考的問題。
Novo Holdings給出的答案是，要想擴大領先地位要避免參與糖尿病和減重藥物項目。
和諾和諾德繼續圍繞減肥領域深挖護城河不同，Novo Holdings認為諾和諾德目前在肥胖和糖尿病領域的主導地位反而會對他們的投資產生負面影響。無論是作為風投機構的退出還是項目的選擇，都會因為諾和諾德的存在而引發市場不必要的猜測。另一方面，相關領域初創公司也會因為諾和諾德的存在而對引入Novo Holdings的投資心存疑慮。
Novo Holdings今年參與的部分投資，數據源于動脈橙
從Novo Holdings今年的投資也可以看出，Novo Holdings有著自己的投資節奏，并未與諾和諾德的業務產生過多聯動，反而是有自己的戰略布局。如今年9月4.62億美元收購生物制藥公司Paratek Pharmaceuticals。
這是一家專注于抗菌素耐藥性（AMR）研究的商業階段生物制藥公司，同時也是世界上最大的獨立抗生素公司之一，年營收超1億美元。當前，AMR已經演變成全球公共衛生所面臨的最大挑戰之一。《柳葉刀》的一篇評估報告預計，到2050年，AMR感染導致的死亡人數將超過癌癥。
Novo Holdings已將關于AMR的研究納入其長期戰略，包括為發現人類和動物感染的新療法提供研究資助，并成立了一家新的基金，在此領域持續布局。值得注意的是，除了醫療大健康賽道，得益于司美格魯肽的持續“輸血”，Novo Holdings開始了更多綠色投資，布局了大量可再生能源資產。
盡管司美格魯肽取得了巨大的成功，但競爭對手禮來也在步步迫近。兩者的直接競爭使得雙方都需要依靠收購實現快速擴張的目標。在通過深挖司美格魯肽的潛能之后，諾和諾德開始廣泛收購鋪開管線矩陣，希望通過精而專的布局實現與現有產品管線的共振，建設全新的管線生態。或許其中的某個交易能幫助諾和諾德開發出下一個“司美格魯肽”。