界面新聞記者 | 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

10月23日，科倫藥業公告稱，控股子公司科倫博泰于10月21日就收到默沙東的正式書面通知，即默沙東決定終止科倫博泰向其授予的一項臨床前ADC資產的獨家許可，默沙東也不再行使科倫博泰向其授予的獨家選擇權以獲得另一項臨床前ADC資產的獨家許可。

ADC是抗體偶聯藥物的簡稱。前述公告意味著，默沙東現已舍棄了部分和科倫博泰的ADC合作。不過，根據雙方此前的協議，科倫博泰不需要就終止事項退款，而默沙東也不會支付科倫博泰任何的終止費用。二級市場上，10月23日開盤后，科倫藥業盤中跌超9%。

2022年內，科倫博泰一口氣與默沙東簽訂了三項許可及合作協議，其中涉及九項用于癌癥治療的ADC資產，包括已推進至臨床階段的三項ADC資產，也就是SKB264、SKB315和SKB410，以及其他六項臨床前ADC資產。

據科倫藥業公告，默沙東舍棄的ADC資產都不算科倫博泰的核心產品，科倫博泰會繼續開發這部分藥物，也會探索其他合作機會；而除前述變動情形外，科倫博泰與默沙東之間的合作沒有其他變化，即，科倫博泰與默沙東就三項臨床階段ADC資產和四項臨床前ADC資產合作并未受到任何影響。也就是，雙方仍有累計七項的ADC開發合作在推進中。

如果從靶點方面看，SKB264/MK-2870是靶向TROP2的ADC藥物，SKB315//MK-1200是靶向CLDN18.2的ADC藥物。另據Insight數據庫，SKB410是Nectin-4 ADC。

而在默沙東和第一三共近期宣布的合作中，三款ADC藥物分別靶向HER3、B7-H3、CDH6，它們和SKB264、SKB315、SKB410在靶點上沒有形成直接競爭。但是，界面新聞從知情人士處獲悉，默沙東此次終止的兩項科倫博泰的ADC產品，與默沙東和第一三共的合作靶點存在重合。

也就是說，在這兩個靶點上，默沙東顯然更加看好第一三共產品的潛力，從而放棄了科倫博泰的同靶點產品。

值得注意的是，當前，科倫博泰在業績方面對授權許可收入的依賴較大，這也是該公司當前被退貨事件受到廣泛關注的原因之一。

目前，科倫博泰尚無獲批上市產品，據海通國際統計，該公司在2021年、2022年以及今年上半年分別確認收入0.3億元、8億元、10.5億元，同期的446萬元、7.9億元、10.4億元都與許可及合作協議有關。

在目前的公告中，科倫藥業沒有解釋在雙方合作發生變動之后，后續的各項里程碑付款預期如何變動。但是，所謂的“里程碑付款”，是指雙方合作成功推進至某個進度節點后才獲得的費用，而基于藥物開發的風險，這些費用能否落袋為安本身的不確定較高。

ADC是目前醫藥領域的熱詞。通俗來講，這類藥物的原理類似于“定點投藥”，其將傳統的小分子抗癌藥物與單株抗體做結合，借由抗體的專一性來識別腫瘤上的特定抗原，引導藥物進入腫瘤細胞，釋放小分子藥物，達到致死腫瘤細胞的目的。

不過，ADC藥物并不是新生事物。全球第一個ADC藥物Mylotarg在2000年就獲批。而這個藥物的“上市-退市-再上市”命運也代表了ADC藥物開發和應用的潛在風險。

Mylotarg的原研公司為輝瑞，由靶向CD33的單抗與腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯而成。2000年，被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療急性粒細胞白血病。但是，由于其致死性的細胞毒性，藥物在2010年退市，后來又在2017年經FDA批準重新上市。

2019年，FDA一年內連續批準三個ADC藥物上市，也就是Polivy、Padcev和Enhertu（中文通用名為德曲妥珠單抗，代號DS-8201），引發產業熱情。ADC藥物之所以能被藥企爭相開發，是因為該類藥物可以嘗試的組合方式實在太多，不同的靶點搭配不同毒性的藥物在理論上都是可以嘗試的。同時，偶聯技術也需要不斷提升，以此達成更好的給藥效果并平衡毒性問題。

例如，前述三個藥物中，Polivy是CD79b偶聯單甲基奧斯他汀E，Padcev是Nectin-4偶聯單甲基奧斯他汀E，Enhertu是HER2偶聯拓撲異構酶1抑制劑。其中，CD79b、Nectin-4、HER2都是靶點，不同的靶點選擇體現的是藥企在適應癥開發上的偏好；另一方面，單甲基奧斯他汀E和拓撲異構酶1抑制劑都是抗腫瘤藥物。

當前，ADC藥物的開發普遍集中于抗腫瘤領域。據上海證券，HER2已經是國內ADC藥物中最為熱門的靶點，其次為EGFR、TROP2、CLDN18.2等；截至今年3月20日，國內已有22款靶向HER2的ADC藥物在研，10款靶向Trop2的ADC藥物在研。

這些靶點也是科倫博泰的布局方向。HER2 ADC中，科倫博泰的產品是A166。這款產品是科倫博泰與Levena公司合作開發的。5月，A166針對HER2陽性乳腺癌提交首個二線上市申請，已受到國家藥品審評中心正式受理。

當前，國內有三款HER2 ADC已獲批上市，也就是羅氏的恩美曲妥珠單抗、榮昌生物的維迪西妥單抗和第一三共/阿斯利康的德曲妥珠單抗。國產ADC沒有乳腺癌適應癥獲批，維迪西妥單抗獲批的適應癥為胃癌及尿路上皮癌，而恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗都有乳腺癌適應癥已經獲批。

TROP2 ADC中，全球有三款產品進入了III期臨床及以上的進度。其中，吉利德的戈沙妥珠單抗（Trodelvy）已在國內獲批上市，獲批適應癥為三陰性乳腺癌；第一三共/阿斯利康的DS-1062及SKB264均處于 III 期臨床，SKB264在國產產品中進度靠前。