文|動脈網
傳統制藥行業發展多年，雖然藥品種類繁多，但具體到藥物靶點上其實十分局限。在人類蛋白質組中，難成藥靶點占據75%以上。目前已驗證有效的靶點如PD-1、GLP-1等則競爭激烈。許多腫瘤疾病、神經性疾病或是遺傳疾病到今天還是無藥可治，或者藥效不夠好。
AI技術的發展在一定程度上改變了生物醫藥的發展格局。隨著AI技術的突飛猛進，從全新目標蛋白發現，計算結構預測、實驗結構測定、專用模擬算法開發到藥物設計，AI已經滲透到新藥研發的多個環節當中。
然而藥物發現始終是一個不斷試錯的過程，需要在實驗數據基礎上進行多輪分析迭代，篩選出最優藥物分子。如今，AI制藥多集中于早期藥物發現階段，在后續的臨床試驗和商業化階段缺乏動力。
更重要的是，AI制藥企業仍面臨數據之困，大量的高質量數據對AI制藥至關重要。為彌補數據體量和質量上的不足，許多AI藥企開始自建實驗室，尋求干濕實驗閉環，以積累高質量標準化數據。
半年融資21起，干濕實驗室成為AI制藥押注的下一站
當生物體系越來越復雜，尺度越來越紛繁，信號越來越模糊，數據越來越龐大，生物研究對計算方法的依賴便會越來越強，計算生物學將變得越來越重要。
在以往的新藥開發過程中，長周期的特性，開發出一款新藥，僅在數量龐大的類藥物分子中，找出一個有開發潛力的就是漫長的過程。2023年，隨著ChatGPT重新引燃人工智能熱潮后，研究人員意識到AI篩選新藥，算力還沒到達真正的上限，AI制藥在資本市場的熱度似乎又被重燃。
據不完全統計，2023年上半年，國內有超過20家AI制藥企業獲得新一輪融資，融資總額超20億人民幣。這些AI藥物研發公司多數集中在較早期的發展階段，僅有少數融資是在B+輪及C輪，多數均為A輪或更早期融資。
AI藥物研發，描繪的是人類試圖馴服疾病的遠大藍圖。但就目前來看，AI真的會給行業帶來顛覆性改變嗎？
據動脈網此前采訪，不少行業人士認為，AI只是加速了新藥篩選的過程，雖然在此環節提升了效率，但新藥開發除了早期篩選階段，還有后續的臨床試驗、上市審批、商業化漫漫長路。
與此同時，AI制藥企業還面臨著許多障礙以及難以避免的虧損問題。AI制藥公司的盈利模式主要為CRO和生物科技公司兩種類別。由于CRO行業進入門檻高，能爭取到足夠多藥企的青睞與合作也很難，最好的情況便是生物科技公司自身具有AI能力，利用自己的技術平臺不斷發現新藥，儲備大量管線、藥物資產，從中評估選擇最有潛力的進行開發。
也正因此，如今行業談及AI制藥，除了算法、數據之外，開始更加偏重實驗室里的開創性研究。AI 模型的主要制約在于，沒有通過足夠實驗數據校正和檢驗，跟現實有差距，不能取代真實數據的驗證。沒有高通量多輪濕實驗的閉環驗證和數據補充，很難讓AI模型發揮關鍵價值。只有把 AI 模型和濕實驗有機結合，才能真正解決這個問題。
搭建干濕結合閉環平臺，將實驗室儀器都連入一個操作系統，通過AI模型進行規劃，有選擇性地做實驗，形成干濕實驗閉環驗證。未來通過AI大腦控制實現全自動實驗室，將是整個行業未來發展的趨勢。
干濕實驗室興起的背后，是AI制藥的數據匱乏
隨著國內AI技術和生物技術不斷取得突破，AI制藥不斷走向新的高峰，在新藥研發的各個環節帶來了突破。可狂奔之后，AI制藥的發展也顯出疲態。
首先，AI技術在新藥研發方面中作用主要在臨床前階段，在靶點發現環節雖然有突破，但對許多難成藥靶點也無能為力。其次在臨床試驗階段，AI究竟能多大程度提高研發成功率，降低成本，目前也依然無法取得行業信任。最重要的是，數據問題是限制當前AI制藥行業發展的最大壁壘，AI制藥行業的數據面臨質和量的雙重問題。
數據質量、數據結構和數據生成速度對于AI的應用來說極為關鍵。如果想獲取更多一手的藥物研發信息，尤其是將藥物分子的數據與藥動學數據、藥效學數據、臨床數據結合到一起，除了通過與藥企合作，干濕實驗室是一大重要途徑。
因此，自建干濕一體化實驗室不僅是當前AI制藥企業解決數據問題的一種重要解決方案，也是未來AI制藥行業發展的必然趨勢。
目前已有眾多AI制藥企業搭建干濕實驗室，試圖打造“干濕結合”閉環，以此獲取高質量數據，加速藥物研發。
濕實驗指的是在實驗室里采用分子、細胞、生理學試驗方法進行研究，也就是傳統的藥物研發實驗室。干實驗是通過計算機模擬及生物信息學方法來進行研究，也就是AI平臺做的事情。
動脈網對國內開展干濕結合實驗并逐步實現閉環迭代的企業路徑進行了不完全統計。接下來，動脈網也將持續報道國內AI制藥企業在干濕實驗室搭建方面的進程，如您有最新干濕實驗室項目進展，歡迎聯系我們進行報道。
事實上，干濕實驗室這一概念并不新，許多行業頭部企業在發展早期就配備了濕實驗室來自主產生數據，比如百圖生科自成立起便著力于打造干濕一體化實驗平臺，晶泰在2018年開始自建大規模實驗室等等。
通常情況下，完成靶點驗證與確定、開發和篩選，大概需要12個月，接下來經過18個月的 DMTA（Design-Make-Test-Analyse）循環，才能將化合物優化為先導化合物，而先導化合物又需要12個月的持續進化才能生成臨床前候選藥物（PCC)。這里面涉及連續不斷的制造、純化、定量和鑒定所需的化合物，以及后續的效力，選擇性和毒性分析，每個循環都需要科學家3-6周的時間。
干濕實驗室可以將干濕實驗平臺相互結合在一起，一方面通過濕實驗室平臺，生產大量現實環境中的濕實驗數據，另一方面在干實驗平臺通過分子模擬及人工智能模型預測藥物的物理及動力學性質，最后通過機器學習來連接微觀相互作用和宏觀的物理現象，從而不斷根據干濕實驗室中產生的數據迭代算法。
一方面能節省多輪實驗的時間，另一方面也能干濕相互驗證。因此，目前“干濕結合”被行業內普遍認為是對AI技術最好的使用，自動化與AI的結合使用也是行業未來的趨勢。
干濕實驗閉環的底層邏輯，是回歸藥物研發本質
通常，人們對于AI技術賦能藥物研發的描述為，AI可以深入藥物開發的各個環節進行深度賦能。然而回歸到現實，AI制藥最常用的場景是用于發現新靶點和篩選化合物，這是新藥開發中極為繁瑣卻也極為關鍵的環節。
AI技術可用于簡化藥物篩選、合成，降低成本。對于篩選出來的化合物，往往還需要進行溶解度、活性/選擇性、毒性、代謝、藥代動力/藥效以及可合成性等維度條件，這些高度重復性的工作拔高了臨床前研究階段的成本，涉及多次大量計算，這些正是AI所擅長的部分。
AI技術也可以用來實現分子生成，通過對海量的化合物或者藥物分子的學習，獲得化合物分子結構和成藥性方面的規律，進而根據這些規律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子，有效構建擁有一定規模且高質量的分子庫。
此外，AI技術還被用來完成化學反應設計和化合物篩選。目前，AI正在取得進展的化學領域之一是對化學反應和合成路線進行建模和預測。基于AI技術，將分子結構映射為可以由機器學習算法處理的形式，根據已知化合物的結構，形成多條合成路線，并推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應物的情況下，深度學習、遷移學習可以預測化學反應結果。AI技術甚至還可用來探索新的化學反應。在化合物篩選中，AI技術被用來對化合物的化學結構與生物活性之間的關系進行建模，預測化合物的作用機制。
可以說，在藥物開發的獨立節點上，AI制藥都取得了很大的突破。但從本質上來說，AI制藥更追求效率，通過壓縮開發時間來驗證自身價值，然而制藥的本質邏輯是反復論證。AI制藥或許需要停下單點突破的嘗試，融入新藥研發的閉環思路，回歸藥物研發的本質。
當前，主流藥企其實都配備了生信、統計、數據分析的人員，但存在大量濕實驗團隊和AI團隊獨立開展工作的情況。事實上，將AI模型和實驗平臺統一規劃，協同工作，才能更好推進干濕結合。在這個過程中，生物人員可以通過和算法人員的合作，更好地判斷現有算法能夠提供什么。算法人員可以從生物人員處了解到基于現有問題，如何去適配或者創造一個新的模型，從而更好解決問題。
干濕閉環一體化驗證，推動AI制藥走出數據困頓
新藥研發的數據規模極大，類型、結構也頗為復雜，構建干濕實驗室平臺，可以更高效地完成設計、驗證的閉環。
一方面，傳統的藥物研發以實驗科學為主，數據的記錄、治理和儲存方式都以實驗為核心，數據只是實驗的副產品。而數據對于AI的重要性毋庸置疑，這就要求藥企在藥物研發中，嚴格規范數據的格式、標準、質量、數量等。
另一方面，AI制藥企業的算法模型也得針對性地優化。AI與制藥行業的核心業務深度融合，需要對藥物研發有深刻的理解，具備充分發掘提煉實時實驗數據的能力，并根據數據反饋，優化模型、迭代算法。
2022年，阿斯利康、德國默克等 6 家大藥廠與亞馬遜、以色列生物科技基金（IBF）共同推出了一個創新實驗室AION Labs。該實驗室旨在創造和采用突破性的新型 AI 技術，改變藥物發現和開發的過程。它包括一個進行生物醫學研究的濕實驗室和一個基于云計算的干實驗室，專注于新算法和計算方法的開發，加速潛在新療法的發現和開發。
AION Labs的云/AI+濕實驗方式基于AI與精確預測算法打開創新源頭，再利用針對性的實驗進行快速驗證，然后以資本驅動持續創新。這一模式可以進一步加速AI制藥技術落地的速度，也能篩選出真正有實力的創新團隊，給予他們更好的發展資源與機會。當前，AI制藥行業仍處于早期發展階段，AION Labs 的商業發展模式或許可以為行業的發展注入一劑 “強心針”。
在國內，晶泰科技、英矽智能、百圖生科等AI制藥公司，紛紛建立了“全自動化的智能機器人實驗室”，可以24小時不間斷產生數據，服務于新藥研發的最前端的部分。
2022年下半年，英矽智能已經將ChatGPT接入到生物學平臺Biology42中，并通過二次訓練實現關于分子生物學和新穎靶點發現的即時專業問答。2023年6月，英矽智能又基于GPT-4的底層技術多模態Transformer算法，推出了有望賦能抗衰老和疾病的雙效靶點發現的多模態衰老時鐘Precious1GPT。
根據英矽智能招股書，公司將推進全自動化的智能機器人藥物研發實驗室和機器人生物數據工廠的建設，以不斷補充英矽智能龐大的數據資源。招股書表示，一款藥物從項目啟動到籌備臨床需要4.5年的時間，利用英矽智能的Pharma.AI研發平臺，則只需要12個月。Pharma.AI平臺有發現新靶點、生成候選藥物，預測候選藥物的臨床成功可能性等功能。
晶泰科技已建立起一整套量子物理干實驗室與先進濕實驗室緊密結合的研發迭代流程，挑戰傳統研發的效率瓶頸，賦能新藥研發實現創新速度與規模的突破。晶泰科技的智能藥物研發平臺將基于云端超算數字化研發工具與先進的實驗能力進行整合，形成高精度預測與針對性實驗相互印證、相互指導的研發系統。
騰訊AI藥物發現平臺做了一個分布外研究框架DrugOOD，在框架下對現有的數據庫進行了分門別類，劃分了非常多的實際場景，并利用AI評分體系評價AI在不同靶點之間生成結果的可靠性，在后續研究中及早發現模型與靶點不適配的問題，優化研發效率。目前，騰訊AI藥物發現平臺已與多家藥企達成合作，模型預測精度在多項實際研發場景的濕試驗中得到驗證；基于藥物篩選云服務的超強算力，使篩選速度和篩選的化學結構空間獲得數量級提升。
百圖生科依托百度多年的AI技術積累，以生物計算引擎為核心，構建了高通量干濕一體的實驗化技術引擎和高質量數據生態體系的復合型戰略。百圖生科通過大規模的蛋白預訓練，提高AI對大分子藥物設計問題的預測能力，并基于高通量濕實驗平臺，圍繞具體的管線研發問題產生大量的實驗數據，干濕閉環，幫助模型的迭代優化，最終提高抗體工程效率。
干濕實驗室的搭建門檻較高，首先需要有交叉領域的團隊，既有能夠做實驗、對生物信息、對制藥、對前沿生物技術有理解的人才，也要有經驗豐富的系統工程人才，以及 AI 算法人才。其次需要強大的硬件支持，包括實驗設備以及計算資源，以及把這兩種資源整合在一起的能力。最重要的是，要回歸做藥的本質，以濕實驗數據作為補充支撐通過AI進行反復多輪驗證，最終實現干濕閉環一體化。
生成式AI的飛速發展為藥物發現帶來了新的驚喜，但距離真正落地還有一段時間。隨著新化學方法與新計算工具的不斷深入結合，干濕實驗閉環的模式構建或將成為藥物研發的標配，引領AI制藥的新范式到來。
參考資料：
當AI給人類造藥吃——財經大健康