文|動脈網
壞消息一個接著一個。
就在近期，在大洋彼岸，全球口腔巨頭Smile Direct Club宣布，公司已啟動資產重組交易流程，并申請破產保護。一時之間，引起行業廣泛關注。
無獨有偶，Smile Direct Club的遭遇并不是今年的孤例，醫療獨角獸、大公司倒下頻現。動脈網梳理發現，從1月到10月，全球已有不下10家醫療獨角獸、大公司倒下，它們或申請破產保護，或正在等待出售。
（數據來源：動脈橙數據庫、公開報道 動脈網制圖）
這里面，包括了一眾細分賽道的明星企業，例如隱形矯治明星企業Smile Direct Club、合成生物學巨頭Amyris、數字療法先驅Pear Therapeutics、互聯網醫療知名公司Babylon、全球骨科百強械企Surgalign、腫瘤創新藥領先企業Athenex等，它們皆在各自領域取得了驕人的成績。
連細分龍頭企業都遭遇如此巨大的挑戰，更遑論身處在腰部及尾部的企業。比如在一級市場融資端，根據蛋殼研究院發布的《2023年H1全球醫療健康產業資本報告》顯示，今年上半年全球醫療健康產業融資總額持續下滑，已從2021年的612.6億美元變為目前的302億美元，直接“腰斬”。融資環境的遇冷，導致市場上已經出現不少項目進行打折融資。
（圖片來源：蛋殼研究院《2023年H1全球醫療健康產業資本報告》）
毫無疑問，凜冽的寒意幾乎已蔓延到整個醫療創新行業。
備受矚目的口腔巨頭，開始申請破產保護
猝不及防。
Smile Direct Club申請破產保護的消息一出，瞬間在美國創投界“炸開了鍋”。作為全球隱形矯治領域的獨角獸企業，Smile Direct Club在口腔行業具有超高知名度：其繞過牙醫，讓消費者在電商或直播平臺直接下單隱形矯治產品，從而在全球掀起了一股DTC（Direct To Consumer）模式的大變革。
具體來說，在傳統的隱形正畸流程里，患者必須前去醫院或診所尋找專業的醫生進行牙齒取模，而Smile Direct Club則打破了這個流程，其為患者提供了兩種取模方式，一種是直接通過線上購買“牙印套件”（Impression kit），在家自行咬合取模，隨后將牙齒模具郵寄回給公司；另一種則是前去其線下門店（SmileShop或SmileBus）進行3D口腔掃描，以獲取相關建模數據。
在完成上述步驟后，患者可直接在線上下單，三至四周后，私人訂制的隱形牙套便會郵寄給患者。在這期間，患者可通過自拍將牙齒正畸情況傳輸給公司，得到授權的牙醫便會通過Smile Check虛擬平臺進行遠程診斷，并做出方案調整，整個矯正周期平均為6個月，而傳統治療周期為12-24個月。
這套模式使得正畸成本下降。根據Smile Direct Club招股書的數據，傳統牙齒正畸收費為5000-8000美元，而Smile Direct Club因省去中間商環節，僅需1895美元。
（Smile Direct Club商業模式的優勢 圖片來源：Smile Direct Club招股書）
得益于模式創新，Smile Direct Club很快實現了商業化，2022財年營收達到了4.7億美元。
一邊是強勁的營收能力，一邊卻正在申請破產保護，Smile Direct Club究竟怎么了？
翻閱Smile Direct Club的財報發現，一筆巨額的債務成為了關鍵。原來，在2020年，受新冠肺炎疫情的影響，人們的消費力下降，影響了Smile Direct Club的主要客戶群（核心是中低收入人群）的購買力。
另外，疫情導致的供應鏈中斷、工人短缺等現象，使Smile Direct Club訂單履行能力下降。再加之Smile Direct Club一直增收不增利；2021 年凈虧損3.4億美元，2022年凈虧損2.8億美元，2023年上半年凈虧損為1.19億美元，表明其一直未實現盈利。
禍不單行，在與競爭對手隱適美母公司Align Technology 的長期法律糾紛（該公司率先使用 3D 打印來創建其Invisalign 隱形矯正器系統）中，Smile Direct Club敗訴，被判賠償了6300萬美元，這影響了其現金流，以及與第三方客戶合作。
為了應對挑戰，早在2021年Smile Direct Club便通過可轉換票據和其他金融工具籌集了7.475億美元，以加快推動業務規模的擴大，并在2023年推出了兩項重要舉措：一是打造人工智能驅動的平臺，二是面向高凈值人群提供更高價值的產品。
盡管一直在做努力改變現狀，但債務不斷增加和缺乏第三方投資使Smile Direct Club挫折不斷。當Smile Direct Club在近期申請破產保護時，其累計債務已經達了 8.906 億美元。
最終，本想著靠著充足的資金打好“翻身仗”，Smile Direct Club因遲遲沒解決掉虧損問題，最終在債務快到期時，不得不選擇申請破產保護，而關鍵聽證會已定于2023年10月24日舉行，屆時將公布具體破產重組方案。
醫療獨角獸成批倒下，原因幾何？
與Smile Direct Club一樣，今年倒下的醫療獨角獸很多都是因為債務難題。
例如家用呼吸機龍頭企業Rotech Healthcare Inc、腎病藥物生物技術公司Goldfinch、全球骨科百強械企Surgalign，以及互聯網醫療明星企業Babylon。
從這幾家獨角獸的發展軌跡來看，共同點皆是在盈利能力還未完全建構起來之前，通過大規模舉債來推動業務的激進發展。
以Rotech Healthcare為例，作為家用呼吸機的龍頭企業，Rotech Healthcare已在美國45個州的300個地點開展業務，并在過去4年中收購了超過65家公司，產品涵蓋了呼吸機、霧化器、制氧機等一眾設備。憑借完善的產品管線，2020年，Rotech Healthcare的銷售額高達5.032億美元，折合人民幣為36.55億元。
在2020年業務高飛猛進之時，Rotech Healthcare開始謀求上市，并在當年向多家銀行貸款了4.25億美元，期限為5年，以推動業務的更快發展。據首席執行官Tim Pigg的說法，此輪貸款融資，將向控股公司提供1億美元的特別股息。
然而，Rotech Healthcare的上市之路卻并沒有想象中那么順利。2022年年中，Rotech Healthcare發布的文件顯示，其IPO注冊聲明已被美國證券交易委員會放棄。IPO的失敗，使得Rotech Healthcare融資途徑受挫，這促使其不得不尋求出售，以獲得資金來承擔債務等事宜。
又比如器械獨角獸Surgalign，該公司曾在2019年全球百大骨科公司中躋身第21位，核心產品專注在脊柱外科領域，囊括了導航系統、骨科植入物、骨再生材料等。
而為了能持續做大業務規模，2020年后Surgalign大舉向醫療AI影像領域進發，一邊舉債一邊收購多家AI企業，并于2022年1月推出了世界上首款AI驅動的脊柱增強現實（AR）導航系統——HOLO Portal導航系統，且獲得了FDA批準。
然而，Surgalign的AI影像產品叫好不叫座。自布局新領域以來，Surgalign在2021財年和2020財年都沒有在商業化中實現正向現金流，加之收購和巨額的研發成本，使得Surgalign債臺高筑，最終不得不選擇申請破產保護。
除了高額債務導致醫療獨角獸們倒下外，產品在監管端未獲批亦是壓垮不少創新企業的“一根稻草”。
比如作為腫瘤創新藥領域的明星企業，Athenex發展20余年，已有39款產品上市。為了能保持行業領先地位，Athenex從2010年左右開始對口服制劑技術平臺寄予厚望，以期將常用的靜脈化療藥物轉化為口服制劑。其中，口服紫杉醇+Encequidar 項目（Oraxol）是該公司的主要管線，也成為未來重要的營收增長點。
在經歷了約10年的研發期后，2020年9月，FDA受理了Athenex公司的口服紫杉醇+Encequidar 項目的NDA，適應癥為轉移性乳腺癌，并獲得了FDA 授予的加速審批資格。但在2021年3月，FDA拒絕了該療法的上市申請，理由是與靜脈注射紫杉醇組相比，口服紫杉醇可能會增加中性粒細胞減少相關后遺癥的安全風險。
在此情況下，Athenex決定放棄美國市場，將紫杉醇口服制劑推向歐洲市場，卻在2023年1月宣告失敗。久久未出現業務新增長點，使Athenex的現金流面臨枯竭。據外媒報道的數字顯示，Athenex在2022年年底時，公司的現金和等價物只剩3670萬美元。
迫于無奈，Athenex只好申請破產保護和尋找買家。
可見，監管審批成為了醫療創新企業們進行商業化之前重要的“攔路虎”。而在將藥物送向審批前，臨床期間的失敗亦會讓一家醫療創新企業快速倒下。
荷蘭生物技術公司Xenikos與腎細胞癌新藥研發公司Calithera Biosciences便是如此，前者旗下孤兒藥T-Guard的試驗性療法在三期臨床試驗中宣告失敗，后者旗下谷氨酷胺酶抑制劑Telaglenastat（CB-839）則在晚期或轉移性腎細胞癌（RCC）患者中進行的CANTATA臨床試驗未能達到主要終點。
臨床試驗的失敗，導致兩家醫療獨角獸不得不裁員續命，并最終因資金鏈斷裂而宣布破產保護。
從上述情況看，醫療獨角獸們主要是倒在了臨床與新業務進行商業化的前夕。但其實，哪怕是到了市場拓展的關鍵時刻，前路的未知數依然巨大。
例如合成生物學“元老級”獨角獸，Amyris在這兩年合成生物學大火的背景下，受到了廣泛關注：Amyris是做合成生物學最早的一批企業，其通過對酵母細胞進行基因工程，生產出了用于治療瘧疾的重要藥物青蒿素，并在后續覆蓋健康、美容和保健等領域的多個品牌。
然而，Amyris也沒逃過倒下的命運。原因在于，從B端向C端消費品領域大舉進行商業化拓展后，Amyris沒能控制住商業成本，且造成了大量虧損。財報數據顯示，2023年第1季度，Amyris的營收為5608萬美元，同比下降2.8%，虧損則達到創紀錄的2億美元。
由于盈利能力持續下滑，Amyris的現金儲備難以使其渡過危機，最終選擇了申請破產保護。
與Amyris的狀況如出一轍，數字療法的先驅企業Pear在商業化快速推進的過程中遇到了瓶頸。據悉，Pear當前共有三款數字療法產品獲批上市，分別針對藥物使用障礙、阿片類藥物使用障礙和慢性失眠，另有14個在研產品，涵蓋精神病學、神經病學、胃腸、腫瘤學和心血管等多個領域。
盡管產品線已構建得十分豐富，可Pear并不賺錢。財報顯示，Pear2022年營業營收為1270萬美元，虧損則達到了1.234億美元。
于是，面對市場端的不順，Pear去年開始大量裁員以縮減開支，但由于商業變現未得到明顯好轉，最終于今年4月宣布申請破產保護。
不難發現，在復盤這些企業倒閉的原因時，哪怕已經成長為行業的獨角獸，高額的負債、臨床端的進展、監管的審批、盈利能力等每一個因素都依然會成為壓死創新企業的“最后一根稻草”。
“都說創業是九死一生的游戲，而醫療創業與大多行業相比，更難、更辛苦，成功幾率更低。在從實驗室有一個技術、idea到最終實現商業放量的整個過程里，每一個環節，一步錯，亦可能步步錯。”一位不愿具名的VC負責人告訴動脈網，“而反映到當下，融資環境的不暢更是加劇了創新企業活下去的難度，大面積的企業倒下成為了必然。”
倒下不是結束，而是行業的新起點
歷經大浪淘沙，方能篩選出真正的金子。
盡管在今年，醫療獨角獸們紛紛倒下，但先驅們的腳步已踏遍坑洼，為行業后來者們指引了前行的方向。
比如在口腔領域，Smile Direct Club憑借DTC（Direct To Consumer）模式，為隱形正畸的持續擴容帶來了巨大的助力。要知道，全球正畸醫生缺口大，僅是在美國，就有40%的縣域沒有相關醫生資源，而Smile Direct Club通過推出線上正畸套件訂購服務，以及遍布美加澳英等全球化的網絡，使大量患者可輕松獲得口腔正畸的醫療服務。
Smile Direct Club成功上市后，吸引了大量投資機構和創新者入局。據動脈網此前不完全統計，僅在中國，就已有DTC品牌約20家，近1/5的品牌已拿過融資。
（隱形矯正逐漸形成三種銷售模式 圖片來源：隱形牙套調研報告）
當然，DTC模式一直在行業里存在巨大爭議。這是在于，很多正畸醫生認為，隱形矯正首先是醫療行為，一定要醫生來做，沒有經過診斷檢查或是拍X光片就向患者提供牙套會帶來醫療風險，而且由患者自己拍攝的照片會與專業牙醫的實時監控出現不符的情況。
又比如在合成生物學領域，從Amyris將生產青蒿素的酵母菌株授權給賽諾菲開始，全球合成生物學走出了產業化的關鍵一步，也吸引了大量創業者入局，一家又一家合成生物學企業開始建立。
而當Amyris奔向金融市場，成為合成生物學領域的第一家納斯達克上市公司時，資本的熱情就此點燃，合成生物學成為VC/PE競相押注的賽道。
從這點看，Amyris在合成生物學產業化探索的近20年里，具有舉足輕重的地位和意義。而它的倒下，也給到了當下行業以警示：技術在合成生物學等前沿領域很重要，但也要意識到，商業化與管理能力亦是關鍵，比如品類選擇和成本管控等。這些，才能使合成生物學企業在市場化競爭中行穩致遠。
自Amyris申請破產保護后，合成生物學企業的研發仍在加速，投融資事件亦在持續。
（合成生物學發展過程中部分重要節點事件 動脈網制圖 數據來源：互聯網公開資料）
再看另一家行業先驅，作為數字療法的獨角獸企業，Pear從2013年成立開始就以重新定義醫療為己任，并成為數字療法行業的拓荒者。
2017年，在FDA開始鼓勵數字健康創新時，Pear入選了旨在開發對醫療軟件提出監管方法的新舉措的軟件預認證試點項目，并在9月以De Novo方式獲批第一種處方數字療法ReSET。一時之間，數字療法行業迅速升溫。
這是在于，相比藥物治療，基于認知行為療法和應急管理的數字療法可以避免藥物治療造成的副作用，也可以保證治療的標準和一致性，利用網絡又帶來了更好的可及性，并避免了因為面對面治療帶來的病恥感造成的中斷治療。于是，數字療法被行業寄予厚望，眾多創新者加入這場創業熱浪中。
（數字療法重構核心醫療流程和觸達界面，分步驟全面滲透 圖片來源：蛋殼研究院）
不過，作為新生事物，數字療法在商業模式的構建上尚處初期，Pear因此遇到了不少商業化挫折：其商業模式過于依賴院內處方。最終，難以實現規模盈利的Pear倒下。
當然，需要認識到，Pear的失敗既有企業自己還未探索出更合適的模式這一因素外，也有當下資本市場低迷、數字療法行業尚處早期的客觀因素。
Pear雖然失敗了，但它的嘗試與探索無疑為數字療法行業提供了寶貴的經驗教訓，也讓入局者能更為審慎、科學地處理商業化與管理問題。
綜上來看，一家獨角獸企業的倒下不是結束，而是醫療行業的新起點：任何行業都會經歷價值鏈條的重塑與整合，先驅們的“血淚教訓”，終會為后者打開更快速的通道。
而在每次的裂變與前行中，行業才真正得以實現螺旋式上升。
醫療創新創業九死一生，如何跨過“死亡谷”？
真正的創新，是九死一生。
以藥物研發為例，能夠進入臨床研究的項目會多達十個，但能成功上市的只有一個。因此，九個失敗的項目成本，最終都要攤到一個成功上市的藥品上。
不僅生物醫藥企業如此，醫療器械、生命科學工具等細分賽道亦是如此：研發端巨額資金投入的壓力，成為醫療初創公司們不能承受之重。
創新公司每一次的進展，都像在“死亡谷”穿越一般，稍有不慎就可能導致公司倒在中途。
那創新企業們究竟該如何做呢？針對此，一位資深的投資人在此前與動脈網的訪談中給到了4點建議。
第一，越是艱難的時候，企業越要把火力集中到關鍵問題上。在融資環境不暢且處在研發關鍵期時，現金流極其重要。因此醫療創新企業需削減成功概率小的業務，更多地專注在能夠創造價值和收入的領域。畢竟，很多時候項目失敗，可能并不是項目本身不行，而是因為環境限制，比方說疫情、資本寒冬等。
第二，發展過程中要切記未雨綢繆。當企業發展較好，或者現金流正常的時候，就要去認識投資機構，甚至進行融資，并要對股權融資、債權融資，或者其他的創新型融資有了解。這樣不僅可以與資本方保持聯系，也能了解資本方對項目的看法，有利于企業遇到現金流困難的時候，能立刻想到最優的解決辦法。
第三，企業在每一個發展的關鍵階段，要找到最合適的人才。醫療創新是一個長周期的征程，從基礎研究到基礎技術開發，再到市場化導入，每個階段對人才的需求是不一樣的。因此，企業創始人一定要規劃好人才結構圖，每一個里程碑事件達成后，就要開始為下一個階段的人才儲備做好準備。
（醫療創新鏈路示意 動脈網制圖）
第四，企業創始人要多與客戶溝通，以及與投資人、股東搞好關系。如果創始人只關注到技術或業務上，這對于企業的發展是不太有利的。因此，創始人要統籌規劃，妥善處理與各方關系，以促進公司內外部關系的穩定，并在公司遇到困難時，能獲得更多幫助。
當然，創新之路上的挑戰紛繁復雜，充滿了變數。當一家又一家創新醫療企業前仆后繼，研發著一個又一個產品，以解決尚未滿足的臨床需求，醫療創新生態勢必迎來更大的繁榮。
在這個過程中，盡管有大量的企業會因為各種原因倒下，但它們為行業所做的突破，以及試錯的經驗，都成為了寶貴的財富與養分，滋養著行業的成長。