文|創瞰巴黎Agnès Vernet
編輯|Meister Xia
導讀
為什么基因相同，卻表現出不同的性狀？根據“表觀遺傳學”的最新研究，人們發現環境可以影響身體內的基因的表達。那么，什么是表觀遺傳學？表觀遺傳標記物究竟有沒有人類代際轉移的機制？表觀遺傳學在醫學領域有哪些應用？
一覽：
- 英國生物學家、哲學家Conrad Waddington于1942年首次提出表觀遺傳學一詞，以描述研究基因型（基因序列）和表現型（基因在生物體中的實際表達）二者關系的學科。
- 表觀遺傳學以兩種分子機制為基礎：一是標記，即使DNA活化或失活的化學變化；二是基因組結構，即DNA鏈螺旋纏繞方式。
- 組蛋白是DNA纏繞的線軸，而正是纏繞使得DNA 分子的長度縮短 10000 倍。組蛋白也能調節基因組的表達：纏繞緊密部分的基因無法讀取轉錄。
- 對懷孕小鼠的實驗表明，精神壓力、有毒化合物、飲食等環境因素，會改變后代的表觀遺傳標志。
- 表觀遺傳學意味著我們可以對人性抱有更樂觀的態度：基因不能決定一切，教育和行為改變能塑造出更好的未來。
表觀遺傳學作為一門學科，熱度不斷提升，被寄予了厚望。它真的能夠在社會學與生物學、先天遺傳和后天行為之間架起眾所期待的橋梁嗎？這門學科的確充滿潛力，但我們應首先對其樹立起清晰、理性的認識。
表觀遺傳學的概念并不新鮮，由英國生物學家、哲學家Conrad Waddington于1942年提出，指研究基因型（基因序列）和表現型（基因在生物體中的實際表達）二者關系的學科。Waddington早期的表觀遺傳學研究局限于胚胎發育階段，后期研究逐漸拓寬了該學科的范疇。
表觀遺傳學現在的定義是：研究非DNA序列變化情況下，相關性狀的遺傳信息保存并傳遞給子代的機制的學科，涵蓋了對所有基因表達調控系統的研究。表觀遺傳學以兩種分子機制為基礎：一是標記，即使DNA活化或失活的化學變化；二是基因組結構，即DNA鏈螺旋纏繞方式，能決定負責轉錄的物質是否能靠近基因片段。
01 代謝也能影響基因表達
為更好地理解表觀基因學，讓我們來看一個小鼠實驗案例：兩只同胞生的小鼠，一只棕色，另一只黃色。事實上，二者毛色的差異不是由于基因堿基序列的差異，而是由于控制毛色的agouti基因的甲基化。當agouti基因在黑色素細胞（皮膚細胞）中未甲基化或僅輕微甲基化時，該基因則會表達，小鼠呈黃色。如果agouti基因被甲基化，則會被分子機制“關閉”，無法表達，導致小鼠皮毛棕色。更有趣的是，給懷孕小鼠的飲食中添加葉酸，產下的黃色小鼠占比會降低。由此可見，葉酸對甲基化供體分子的合成至關重要。綜上，代謝途徑能影響表觀遺傳學。飲食等外部環境變化會引發表觀遺傳學改變。
代謝還會通過改變組蛋白影響基因組的空間結構。組蛋白，是DNA纏繞的線軸，而正是纏繞使得DNA 分子的長度縮短 10000 倍，得以容納在細胞核中。組蛋白也能調節基因組的表達：纏繞緊密部分的基因是無法讀取轉錄的，相當于失活。為了與帶負電的 DNA 結合，組蛋白帶正電。乙酰化作為一種化學修飾，會改變組蛋白的總電荷，并降低其對 DNA 的親和力。由于乙酰化反應需要一種由糖和脂質分解產生的分子，故構成了代謝和基因表達之間的另一種潛在的分子級別聯系。
上述案例是否說明，只要改變飲食，就足以改變基因組表達？事實并非如此。對于大多數人而言，飲食變化對基因的調控力很小，不過胚胎是個例外——胚胎很容易發生表觀遺傳學變化，只要一個代謝信號，就會顯著影響胚胎發育。
02 待解難題
對懷孕小鼠的實驗表明，精神壓力、有毒化合物、飲食等環境因素，會改變后代的表觀遺傳標志。人類也是如此嗎？把人類受試者當小鼠做實驗，顯然不可能，但我們可以研究歷史上的重大災難，間接地尋找答案。荷蘭萊頓大學的學者對經歷過1944年荷蘭大饑荒的人群進行研究，發現他們的后代基因組都具有一種特殊的甲基化。有人認為這是表觀遺傳學變化在人體中的實際案例，然而該觀測結果并不能證明災難和甲基化之間的因果關系。此外，表觀遺傳標記物究竟有沒有人類代際轉移的機制？根據現有的研究，配子成熟過程中標記物會被“重置”，似乎不存在代際遺傳的機制。
另一個常見的誤區是，先天遺傳和后天行為之間存在被證實、確鑿的聯系。在這方面，最常見的研究對象是同卵雙胞胎——兩個基因組相同或幾乎相同的個體。雙胞胎隨著時間的推移發生差異，通常被歸因于廣義上環境、生活方式和人生經歷的影響。雙胞胎真的是表觀遺傳學研究的完美模型嗎？并非如此。因為什么是遺傳、什么是后天，本身就很難區分。例如，如果一個人小時候遭受虐待，長大后虐待自己的后代，那這到底是遺傳原因還是文化原因導致的？有學者正在通過社會科學+生物學的跨學科研究尋找答案，但提出的一些結論過于草率。
03 前沿探索
表觀遺傳學熱度上升的另一個原因，是表觀遺傳標記的可逆性。雖然目前很難使用基因療法來修改基因組，但有人提出“表觀藥物”（epidrug）或許能作用于表觀遺傳標記，從而改變病理性的基因表現型。這一假想頗具吸引力，特別是對于癌癥治療：普通細胞之所以會變成腫瘤細胞，正是基因突變和表觀遺傳變化的結果。
一些制藥公司正在研發能改變表觀遺傳標記的抑制藥物。但是，想要只改變致病標記，不改變健康標記，十分困難，因為二者的化學性質相同。為克服這一難關，有學者正在開發分子生物學手段，但臨床有效性驗證尚不足。
上述種種研究充分展示了表觀遺傳學領域的活躍，同時還體現出生物學界近年來的思維轉變：生物體的可塑性比我們先前想象的要強許多，基因的表達并非完全不可動搖。這意味著我們可以對人性抱有更樂觀的態度，相信教育和行為改變能塑造出更好的未來。