文|儀美尚
9月7日，中檢院化妝品評價中心發布關于公開征求《免疫毒性試驗技術指導原則（征求意見稿）》（下稱“免疫毒性試驗意見稿”）、《毒代動力學試驗技術指導原則（征求意見稿）》（下稱“毒代動力學試驗意見稿”）和《生殖發育毒性試驗技術指導原則（征求意見稿）》（下稱“生殖發育毒性試驗意見稿）”3項技術指導原則，及其起草說明等意見的通知。
中檢院指出，三則征求意見稿的發布，是為了進一步完善化妝品技術標準，規范和指導化妝品及新原料的安全評價工作，是根據《化妝品監督管理條例》《化妝品注冊備案管理辦法》《化妝品新原料注冊備案資料管理規定》等相關法規和配套文件要求而起草的。
對此，化妝品違禁詞網創始人李錦聰指出，綜合上述意見稿，目前，毒理學方法基本齊了，能滿足大部分化妝品原料（包括新原料）、產品的毒理學檢驗。
亦有行業人士表示，專業化和技術化的法規相繼出臺，意味著美妝行業合規發展正式進入“深水區”。
三則毒理試驗文件齊發，使用寡肽/多肽/維A類等原料要注意了
儀美尚梳理發現，三則意見稿內容都從基本原則、基本內容、結果分析與評價，介紹了相關毒性試驗的技術要求及判定指標。不過三份內容針對的原料類型各不相同?！睹庖叨拘栽囼炓庖姼濉分饕轻槍Σ糠衷吓c已知免疫毒性化合物，可能存在引發機體產生免疫毒性反應的風險，其中，該意見稿重點強調了寡肽、多肽、蛋白質類新原料，需要做免疫毒性試驗。
“《化妝品新原料注冊備案資料管理規定》中規定‘國內外首次使用的具有較高生物活性的寡肽、多肽、蛋白質類新原料，應當提供上述第1～12項毒理學試驗資料，還應當同時提交皮膚吸收/透皮試驗和免疫毒性試驗資料’?！薄睹庖叨拘栽囼炓庖姼濉菲鸩菡f明寫到。
對此，筱聲生物科技產品經理郭曉峰指出，多肽和蛋白這類大分子原料，可能存在一定免疫原性，或會引起免疫排異反應，如部分動物源物質過敏的情況，基本上是免疫毒性所致，所以部分動物源膠原蛋白原料在應用時，一般會對免疫原端切除。而此次明確檢測方法，相關原料產品也會往更安全的方向發展?！抖敬鷦恿W試驗意見稿》則主要強調了在體內有暴露的化妝品原料要進行相關檢測。“當化妝品原料經皮膚吸收后在體內有一定暴露時，或其在體內代謝轉化可能會對其潛在毒性、體內分布和排泄造成重要影響時，需要開展化妝品原料的毒代動力學試驗研究。”其起草說明指出。
此外，《毒代動力學試驗意見稿》內“毒代動力學研究必要性評估”板塊也提到，對于無透皮吸收的化妝品原料，雖無需進行毒代動力學研究，但需提供無透皮吸收的客觀證明資料。
“《毒代動力學試驗意見稿》更多針對脂溶性好的小分子原料”，郭曉峰分析，這類原料具有較高脂溶性，當暴露量超過閥值時，可能經皮吸收而入血，因此需要評估該類原料吸收-分布-排泄的藥動學過程。至于《生殖發育毒性試驗意見稿》，則適用于化妝品及新原料的生殖發育毒性研究，具體而言，生殖發育毒性試驗方法，是通過對動物以受試物暴露，考察其對雄性和雌性動物生育力及生殖系統的影響。若該暴露（直接或間接）持續至子代，則還可以繼續考察受試物對子代發育，甚至子代生育力的影響。
郭曉峰表示，《生殖發育毒性試驗意見稿》和特殊毒理學中致畸一類有關，例如過量的維A類成分，有一定致畸風險。
據公開報道，美國西奈山伊坎醫學院、哈佛大學、新加坡國立大學曾有研究顯示，特定條件下，PFAS物質可能會使女性的生育能力降低高達40%，與女性生育力和受精能力下降有關。其中，PFAS為全氟烷基和多氟烷基物質，被稱為“永久化學物質”，部分用于瑕膏、粉底、眼眉產品和唇部產品。
“便宜的幾萬，貴的百萬級”，化妝品安評更難了？
值得注意的是，通知表示，上述相關文件是針對新原料的安全評估工作，但事實上，其影響是廣泛的。郭曉峰認為，“除新原料外，過去很多原料在毒性試驗方面的數據是缺失的，在未來安評工作中可能也需要補充，所以不僅僅是新原料相關企業需要關注?！?/p>
2021年4月，國家藥監局發布《化妝品安全評估技術導則（2021年版）》（下稱《技術導則》）公告。公告顯示，自2022年1月1日起，化妝品注冊人、備案人申請特殊化妝品注冊或者進行普通化妝品備案前，必須依據《技術導則》的要求開展化妝品安全評估，提交產品安全評估資料。
此外，公告也提及，在2024年5月1日前，化妝品注冊人、備案人可以按照《技術導則》相關要求，提交簡化版產品安全評估報告。但在明年5月1日后，企業就需要提供完整版的安評報告。李錦聰認為，“上述出臺的毒理試驗征求意見稿正是為此做鋪墊。”
對比簡化版和完整版的安評報告，儀美尚發現，簡化版中主要包括各成分的安全評估報告、可能存在的安全性風險物質檢測及評估報告、微生物檢驗報告、有害物質檢測報告和配方中各成分之間未預見發生有害的相互作用報告。而完整版安評報告，除了上述5大板塊之外，還要求填寫防腐劑挑戰報告、產品的理化特性、穩定性檢測報告；產品與包裝材料的相容性評估報告。
不僅如此，完整版的安評報告涉及評估項目的細分也會更精細，如其中危害識別評估又包括了急性毒性評估試驗、生殖發育毒性評估試驗、毒代動力學等方面。而這也正是對應了上述幾項毒理試驗技術指導原則。
儀美尚曾在此前采訪中獲悉，當下注冊備案需提交的簡化版安評報告，已經是行業痛點之一。
比如按照技術導則要求，“產品中每款原料的評估依據，都必須在安評中體現”。有些在中國已使用原料目錄以及權威機構CIR中可以找到最高歷史使用量或濃度（常見兩種數據）的原料，尚且能直接和配方原料的濃度比對評估。但其他找不到“最高歷史使用量或超量使用”的原料，就需要進行毒理學評估。
但基于“歷史經驗問題”，大量產品在配方設計階段時，幾乎沒有考慮安評問題，以至于到了備案階段才匆忙依靠第三方來“拼湊”安評結論，為后續產品上市帶來“隱患”。
此外還有成本問題。凡可品牌創始人、資深配方師彭冠杰告訴儀美尚，目前企業做安評大致有兩個方向，一是企業自己做安評，但這對相關從業者有著極高的專業、經驗要求，企業培養成本高；而另一種就是委托第三方來做，就簡化版來說，一款產品評估大致需要2000-3000元。
“有些原料的毒理資料，基本就是0和1的問題。”彭冠杰表示，目前準用的化妝品目錄中，有很多原料都是沒有安全資料的，現在暫時是簡化版安評，產品中還可以使用相關原料，明年5月1號后，備案需要完整版的毒理資料，不僅會非常麻煩，成本也會大大提升。
不過，據他預測，因為“市場行情不太好”，就算明年要做完整版安評，價格應該也會和簡化版相當，但如果加上毒理測試，價格就無法預估，因為毒理試驗價格因項目而異，“便宜的幾萬，貴的百萬級?！?/p>
“明年，化妝品安評工作可能會更難。”有品牌合規專家告訴儀美尚，就算毒理檢測方法明確了，可能也只有少數企業會去做，大量企業寧愿放棄使用部分原料?！耙驗橄裆嘲l育這些項目費用都很高，多達十幾萬。”
美業合規發展進入“深水區”，質量安全負責人仍稀缺
近日，與化妝品原料、配方相關的新規頻出，且實施時間與發布時間同步。
如9月4日，中國食品藥品檢定研究院發布《化妝品原料安全信息填報技術指導原則》《化妝品配方填報技術指導原則》兩項通告和《化妝品原料安全信息登記平臺填報指南》的通知，相關內容自發布之日施行。（推薦閱讀：定了！化妝品原料、配方填報這樣做）
同日，化妝品原料安全信息登記平臺發布系統升級內容，包括原料組成不再支持多組分填報、增加舊數據提交限制等。彼時就有業內人士指出，近20萬個復配原料將受到波及，相關產品或需重新備案。
規范、細致的新規無疑會讓行業快步向前，但與此同時，部分業內人士也表示，“方向是好的，就是步子一下太大了，跟不上”。
另一資深行業專家指出，結合前段時間原料報送的相關法規文件，無論品牌方還是原料方都有陣痛。“但在目前管理要求下，也只能‘硬著頭皮跟節奏’，一切都是為了完整安評的落地和數字化監管?！?/p>
就在化妝品注備工作陷入“陣痛”的同時，化妝品企業質量安全負責人人才不足的問題也再次曝光。
按照《化妝品監督管理條例》第三十二條規定，化妝品注冊人、備案人、受托生產企業應當設質量安全負責人，承擔相應的產品質量安全管理和產品放行職責。質量安全負責人應當具備化妝品質量安全相關專業知識，并具有5年以上化妝品生產或者質量安全管理經驗。
彼時新條例一經落地，行業就被曝出符合要求的“質量安全負責人”一將難求，相關崗位薪資水漲船高。此外，隨著監管趨嚴，質量安全負責人所肩負的責任也越來越重。比如今年4月，某企業因生產經營不符合技術規范的化妝品，且故意提供虛假信息隱瞞真實情況，該公司質量安全負責人與法定代表人一同被處以10年禁業。
近期，大量新規出臺后，就有產品質量安全負責人向儀美尚坦言，當下新規越來越專業、細分，僅了解與產品備案相關的基本內容遠遠不夠，如上述與毒理試驗相關的法規發布，就需要從業者及時了解與化妝品原料和毒性試驗相關的內容，迫使從業者不斷學習。
郭曉峰亦表示，化妝品行業相關法規日益細化，這對企業質量安全負責人專業、學歷和經驗也提出了更高的要求?！艾F在來看，能勝任和緊跟新規的質量安全負責人人才還是稀缺的?！?/p>
文內圖片截自中國食品藥品檢定研究院官網、國家藥監局和上述意見稿及起草說明